Czerniak - długotrwała odpowiedź na terapię rechallenge enkorafenibem z binimetynibem [PRZYPADEK KLINICZNY]

W listopadzie 2017 r. do Kliniki Onkologii Klinicznej i Doświadczalnej Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu zgłosił się 55-letni chory na zaawansowanego czerniaka o nieznanym punkcie wyjścia. W dniu przyjęcia klinicznie stwierdzono masywną przerzutową zmianę węzłową dołu pachowego lewego o średnicy ok. 7 cm. Podczas dalszej diagnostyki w tomografii komputerowej uwidoczniono dodatkowo przerzuty w płucach oraz 2 zmiany w mózgowiu o średnicy 8 i 5 mm. W badaniu molekularnym bloczka histopatologicznego stwierdzono obecność mutacji w genie BRAF V600E.

Przebieg oraz efekty radioterapii i leczenia systemowego

Chory został poddany radioterapii stereotaktycznej zmian w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN), a następnie rozpoczął immunoterapię niwolumabem w monoterapii (brak refundacji immunoterapii skojarzonej w 2018 r.). W wyniku zastosowanego leczenia pacjent uzyskał stabilizację choroby. Czas przeżycia wolny od progresji (ang. progression free survival, PFS) wyniósł 8 miesięcy.

W dalszej kolejności chory został ponownie poddany radioterapii nowej zmiany w OUN, a w październiku 2018 r. rozpoczął leczenie ukierunkowane molekularnie wemurafenibem z kobimetynibem (brak refundacji skojarzonej terapii enkorafenibu z binimetynibem w 2018 r.). W pierwszym miesiącu terapia była powikłana poparzeniami słonecznymi skóry, wymagającymi leczenia w warunkach szpitalnych. W związku z powyższym zredukowano dawki stosowanych leków do 75 proc.

W kolejnych badaniach tomografii komputerowej stwierdzono częściową remisję choroby, która utrzymywała się aż do marca 2020 r., kiedy to w mózgowiu uwidoczniono nową zmianę przerzutową. PFS dla terapii celowanej w ramach II linii leczenia wyniósł 17 miesięcy.

Zastosowanie chemioterapii i eksperymentalnej immunoterapii

W dalszej kolejności chory był poddany chemioterapii paklitakselem 100 mg/m2 z karboplatyną 4 AUC (ang. area under the curve) co 2 tygodnie, w wyniku czego choroba uległa stabilizacji na 6 miesięcy. W ramach IV linii chory został zakwalifikowany do badania klinicznego i otrzymywał immunoterapię pembrolizumabem z interleukiną 2. W wyniku skojarzonej, eksperymentalnej immunoterapii uzyskano również stabilizację z PFS wynoszącym 8 miesięcy.

Ponowna terapia ukierunkowana molekularnie

Po stwierdzeniu progresji, po raz drugi zakwalifikowano chorego do terapii ukierunkowanej molekularnie, tym razem enkorafenibem z binimetynibem. W momencie rozpoczynania leczenia stężenie dehydrogenazy mleczanowej (ang. lactate dehydogenase, LDH) było podwyższone i wynosiło 265 IU (N 225), a rozsiew choroby obejmował węzły chłonne, płuca, OUN oraz dodatkowo wątrobę.

Podczas terapii nie występowały istotne działania niepożądane, a chory jedynie okresowo skarżył się na ból stawów rąk. Nasilenie dolegliwości zostało ocenione na G1 według klasyfikacji CTCAE i nie wymagało farmakoterapii, poza okazjonalnym doraźnym pobieraniem leków przeciwbólowych tj. paracetamol oraz ibuprofen. Terapia inhibitorami w V linii leczenia była stosowana od czerwca 2021 r. do grudnia 2022 r. z utrzymywaniem się stabilizacji choroby. Tym samym PFS dla terapii rechallenge inhibitorami enkorafenibem z binimetynibem, stosowanymi w V linii leczenia, wyniósł 17,5 miesiąca.

Po stwierdzeniu progresji choroby w postaci nowych zmian w OUN, chory zdecydował się na zakup komercyjny nierefundowanej w kolejnych liniach leczenia immunoterapii ipilimumabem z niwolumabem, Po zastosowaniu 4 dawek leczenia (bez kontynuacji monoterapii niwolumabem) w kolejnych kontrolnych TK utrzymuje się stabilizacja choroby, a PFS, pozostający obserwacją otwartą, na chwilę obecną wynosi 15 miesięcy.

Dyskusja

Pomimo postępu leczenia uogólnionego czerniaka, wynikającego zarówno z rozwoju terapii celowanej, jak i immunoterapii, u większości chorych na pewnym etapie choroby wciąż dochodzi do wystąpienia oporności na stosowane kolejne linii leczenia i wyczerpanie możliwości terapeutycznych. W przypadku chorych z obecną mutacją w genie BRAF V600 należy pamiętać o rechallenge, czyli o ponownym zastosowaniu inhibitorów BRAF i MEK.

Pierwsze doniesienia o sukcesie takiego postępowania pojawiły się w 2012 r. U dwóch chorych przy zastosowaniu inhibitorów BRAF i MEK, po uprzednim stwierdzeniu oporności na omawiane leki, odnotowano odpowiedź kliniczną. Powrót do leczenia nastąpił odpowiednio po 4 i 8 miesiącach przerwy.

W 2018 r. ukazały się wyniki pierwszego dużego, retrospektywnego badania, obejmującego 116 chorych, poddanych powtórnemu leczeniu celowanemu. Odsetek obiektywnych odpowiedzi (ang. objectve response rate, ORR) podczas takiego postępowania wyniósł 43,3 proc., u 24,8 proc. stwierdzono stabilizację, natomiast u 31,9 proc. progresję. Mediana PFS i OS (ang. overal survival; czas przeżycia całkowitego) wyniosły odpowiednio 5 i 9,8 miesiąca.

Skuteczności zastosowania rechallenge terapii ukierunkowanej molekularnie została opisana również na podstawie retrospektywnej obserwacji polskiej populacji 51 chorych. W tym przypadku obiektywną odpowiedź uzyskano u 63 proc., a mediany PFS i OS wyniosły odpowiednio 5,9 oraz 9,3 miesiąca. W najnowszym dostępnym doniesieniu z 2024 r., w analizie obejmującej blisko 500 chorych, ORR wyniósł 43 proc., mediana PFS 4,6 miesiąca, a OS 8,2 miesiąca.

Przedstawiony chory w stopniu M1d pozostaje w leczeniu 6 rok. Enkorafenib z binimetynibem, zastosowane jako rechallenge w V linii leczenia, przyniosły jak dotąd najdłuższy PFS spośród wszystkich zastosowanych terapii. Należy zwrócić uwagę, że uzyskane 17,5 miesiąca stanowi ponad 3-krotność median prezentowanych w wynikach analiz retrospektywnych dostępnych w literaturze. Podkreślenia wymaga także fakt dobrej tolerancji podczas przyjmowania omawianych inhibitorów, przede wszystkim w porównaniu do wcześniej zastosowanego wemurafenibu z kobimetynibem.

Piśmiennictwo:

1. Seghers A.C., Wilgenhof S., Lebbé C., Neyns B.: Successful rechallenge in two patients with BRAF-V600-mutant melanoma who experienced previous progression during treatment with a selective BRAF inhibitor. Melanoma Res. 2012 Dec; 22(6): 466-472. doi: 10.1097/CMR.0b013e3283541541. PMID: 22584957.
2. Valpione S., Carlino M.S., Mangana J., Mooradian M.J., McArthur G., Schadendorf D., et al: Rechallenge with BRAF-directed treatment in metastatic melanoma: A multi-institutional retrospective study. Eur. J. Cancer 2018, Mar; 91:116-124. doi: 10.1016/j.ejca.2017.12.007. Epub 2018 Jan 19. Erratum in: Eur J Cancer. 2018 Mar 13;: PMID: 29360604.
3. Cybulska-Stopa B., Rogala P., Czarnecka A.M., Galus Ł., Dziura R., Rajczykowski M., et al: BRAF and MEK inhibitors rechallenge as effective treatment for patients with metastatic melanoma. Melanoma Res. 2020 Oct;30(5):465-471. doi:10.1097/CMR.0000000000000662. PMID: 32221131.
4. Van Not O.J., van den Eertwegh A.J.M., Haanen J.B., van Rijn R.S., Aarts M.J.B., van den Berkmortel F.W.P.J., et al: BRAF/MEK inhibitor rechallenge in advanced melanoma patients. Cancer 2024 Jan 10. doi: 10.1002/cncr.35178. Epub ahead of print. PMID: 38198485.

PRZECZYTAJ TAKŻE: Skuteczne zastosowanie inhibitorów BRAF i MEK w czerniaku z zajęciem OUN [PRZYPADEK KLINICZNY]

Wartość enkorafenibu z binimetynibem w terapii czerniaka