Proces generowania powikłań sercowo-naczyniowych przez wysoką glikemię został już dobrze poznany. Powikłanie makronaczyniowe, jakim jest miażdżyca, powodowane jest z jednej strony przez akumulację lipidów, z drugiej — przez stan zapalny. O tym, że u osób chorych na cukrzycę zjawiska te zachodzą w szybszym tempie, decyduje hiperinsulinemia, stres oksydacyjny, lipotoksyczność i dysfunkcje mitochondriów, właściwe dla tej choroby.

U pacjentów z cukrzycą stan zapalny jest bardziej nasilony, a niekorzystna ekspresja różnego rodzaju białek mocniej wyrażona. Efekt tego stanowi większa ilość pękniętych blaszek miażdżycowych i zwapnienia w tętnicach wieńcowych, utrudniające leczenie interwencyjne. Wszystkie te zmiany prowadzą do niewydolności serca, często będącej przyczyną zgonu.

Zmotywowanie pacjenta do zmiany stylu życia jest trudne

Jak stwierdził dr hab. n. med. Grzegorz Gajos, prof. UJ CM, z Kliniki Choroby Wieńcowej i Niewydolności Serca, Instytutu Kardiologii UJ CM, ostatnie 20-25 lat to okres sukcesów w zmniejszaniu nasilenia powikłań sercowo-naczyniowych u pacjentów z cukrzycą typu 2. Odbywało się to metodą małych kroków, dzięki lepszym efektom terapii nadciśnienia tętniczego, hiperlipidemii i przeciwzakrzepowej. 

Jednak, jak zauważył prof. dr hab. n. med. Janusz Gumprecht, kierownik Oddziału Chorób Wewnętrznych i Diabetologii Samodzielnego Publicznego Szpitala Klinicznego nr 1 Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach, długoterminowe obserwacje dowodzą, że chorzy na cukrzycę ciągle gorzej rokują w stosunku do grupy kontrolnej, czyli osób bez zaburzeń gospodarki węglowodanowej.  „Nie zmieniły się nawyki pacjentów. Większość z nich ma nadwagę mimo prowadzonych działań edukacyjnych i promowania od wielu lat zdrowego stylu życia. W dalszym ciągu zmotywowanie pacjenta w kierunku podjęcia aktywności fizycznej oraz zmiany diety stanowi poważny problem” — mówił prof. Gumprecht. Rozumienie przez chorych wspomnianych uwarunkowań jest dramatycznie różne od tego, co lekarz ma im do zaproponowania. Dlatego u połowy z nich nie udaje się osiągnąć wyrównania glikemii, a to z kolei jest przyczyną powikłań. Dlatego konieczne jest wprowadzanie nowych leków przeciwcukrzycowych, które poprawią rokowania pacjentów.

Nadzieje lekarze wiążą z lekami z grupy flozyn

Za wcześnie jeszcze, by ocenić, czy korzystny efekt leków z grupy flozyn — inhibitorów SGLT2 w odniesieniu do serca i naczyń można przypisywać konkretnym lekom, czy też można już mówić o efekcie klasy.

Prof. Grzegorz Gajos wymienił szereg korzystnych mechanizmów, na drodze których inhibitory SGLT2 chronią serce. Jest to ich wpływ na glikozurię, ujemny bilans kaloryczny, obniżenie hemoglobiny glikowanej, wpływ na kwas moczowy i działanie nefroprotekcyjne. „Wyhamowanie SGLT2 korzystnie wpływa na metabolizm mięśnia sercowego, przesuwając go z lipolizy w kierunku glikolizy. Jest to działanie zarówno ochronne, jak i zwiększające efektywność pracy serca. Trudno jednak na razie jednoznacznie stwierdzić, który z tych mechanizmów dominuje” — powiedział prof. Gajos.

Co skłania obecnie do tego, by przypisywać zdolność zapobiegania powikłaniom ze strony serca i naczyń całej grupie leków? Mocne dowody na skuteczność jednego z nich dostarczyło randomizowane badanie z zastosowaniem empagliflozyny EMPA-REG OUTCOME, które wykazało 14 proc. redukcję punktu końcowego (zgon, zawał serca, udar).

Badania randomizowane, przynoszące wiedzę o efektywności stosowanych leków, bezsprzecznie muszą stanowić podstawę wszelkich wytycznych towarzystw naukowych i standardów postępowania. Pozwalają wykazać rzadkie objawy niepożądane, uchwycić konkretną zmianę, spowodowaną przez określony czynnik, na przykład właśnie przez interwencję lekową. Zastosowanie podwójnie ślepej próby pozwala uniknąć wpływu nastawienia zarówno lekarza, jak i pacjenta, które może rzutować na wyniki badania.

Obserwacja czy randomizacja — przełożenie badań na praktykę

Restrykcyjne kryteria włączania do takich badań eliminują z nich zazwyczaj pacjentów w wieku podeszłym, podczas gdy to oni właśnie stanowią większość chorych na cukrzycę typu 2 wraz z powikłaniami sercowo-naczyniowymi. Czy wobec tego badany lek będzie działał w codziennej praktyce tak samo jak podczas badania klinicznego?

Zdaniem prof. dr hab. n. med. Edwarda Franka, kierownika Kliniki Chorób Wewnętrznych i Diabetologii CSK MSWiA w Warszawie, istotne uzupełnienie badań klinicznych mogą stanowić badania obserwacyjne, oparte na rejestrach pacjentów, elektronicznej dokumentacji pacjentów, bazach danych firm ubezpieczeniowych, ankietach. Ich zaletą jest możliwość długiego czasu obserwacji, niższe koszty, elastyczność. „ Najważniejsza jest nie metodyka, ale jakość prowadzonych badań” — stwierdził prof. E. Franek.

Często zresztą informacje uzyskane z badań obserwacyjnych są zbieżne z wynikami badań klinicznych. W czasopiśmie „Circulation” ukazały się właśnie pierwsze wyniki CVD-REAL, bardzo dużego, bo obejmującego ponad 300 tys. pacjentów z cukrzycą typu 2 z sześciu krajów, badania, prowadzonego w ramach rzeczywistej praktyki klinicznej. Jego celem była ocena ryzyka hospitalizacji z powodu niewydolności serca i zgonu z dowolnej przyczyny u pacjentów z cukrzycą typu 2, otrzymujących po raz pierwszy inhibitory SGLT-2 (SGLT-2i) w porównaniu z pacjentami przyjmującymi inne leki hipoglikemizujące.

U 87 proc. pacjentów, których dane analizowano, nie stwierdzano wcześniej choroby układu sercowo-naczyniowego. Badanie wykazało, że stosowanie inhibitorów SGLT-2 zmniejszyło śmiertelność ogólną o 51 proc., a ryzyko hospitalizacji z powodu niewydolności serca o 39 proc. Dla złożonego punktu końcowego, obejmującego niewydolność serca i zgon z dowolnej przyczyny, redukcja ta wyniosła 46 proc.

W grupie pacjentów, których anonimowe dane analizowano pod względem hospitalizacji z powodu niewydolności serca, 41,8 proc. otrzymywało dapagliflozynę, 52,7 proc. kanagliflozynę, a 5,5 proc. empagliflozynę. Natomiast w grupie pacjentów poddanych analizie pod względem zgonu z dowolnej przyczyny 51 proc. otrzymywało dapagliflozynę, 42,3 proc. kanagliflozynę, a 6,7 proc. empagliflozynę.

W sytuacji, gdy cukrzyca stanowi coraz większy problem populacyjny, wręcz o skali epidemii, na świecie trwa obecnie szereg badań, zarówno klinicznych, jak i obserwacyjnych, które wkrótce powinny przynieść odpowiedź na pytanie, jaka ma być filozofia leczenia cukrzycy typu 2 w najbliższych latach. Być może punkt ciężkości terapii należy przenieść z celu, jakim jest obniżanie glikemii, na poprawę krzywej przeżycia. Oznacza to, że nie wystarczy — zwłaszcza u pacjenta z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym — zastosować jakikolwiek lek hipoglikemizujący. Potrzebny jest lek, który wydłuży życie.