Prof. Kotulska-Jóźwiak: wprowadzenie leków na SMA diametralnie zmieniło myślenie o tej chorobie

Rozpoznanie rdzeniowego zaniku mięśni (ang. spinal muscular atrophy, SMA) do niedawna oznaczało wyrok. Jaki jest naturalny przebieg tej choroby?

Przed erą leczenia rdzeniowy zanik mięśni był najczęstszą genetycznie uwarunkowaną przyczyną śmiertelności niemowląt. Choroba może objawić się w różnym wieku i rozwijać się w różnym tempie, w każdym przypadku jednak nieuchronnie postępuje. Przyczyną SMA jest mutacja genu SMN1, który odpowiada za produkcję białka SMN (ang. survival motor neuron), pozwalającego przetrwać komórkom nerwowym w rdzeniu kręgowym. Brak tego białka sprawia, że dochodzi do stopniowego obumierania motoneuronów rdzenia kręgowego, co prowadzi do osłabienia i zaniku mięśni.

W naturalnym przebiegu nieleczonej choroby wyróżnia się pięć jej typów. W typie pierwszym objawy pojawiają się bardzo wcześnie, zwykle w pierwszym półroczu życia dziecka, i szybko postępują, prowadząc do niewydolności oddechowej. Historycznie, gdy nie było dostępu do terapii, ponad 90 proc. chorych przed 2. urodzinami umierało lub wymagało podłączenia do respiratora. Niestety, jest to najczęstszy typ SMA. W SMA typu drugiego pierwsze objawy są widoczne między 7. a 18. miesiącem życia, zaś pacjenci są w stanie przez pewien czas samodzielnie siedzieć.

Trzeci typ rdzeniowego zaniku mięśni dotyka dzieci, które zaczęły samodzielnie chodzić, jednak umiejętność ta zanika wraz z postępem choroby. Wyróżnia się też typ czwarty, czyli postać dorosłą, w której pierwsze objawy obserwuje się po 18. roku życia. Jest ona najłagodniejsza, zwykle skutkuje tylko zaburzeniami chodzenia. Najcięższym, ale szczęśliwie rzadkim jest typ 0, w którym objawy choroby są obecne już w życiu płodowym, a dziecko rodzi się z niewydolnością oddechową. Podział na te pięć typów jest historyczny, coraz mniej, ale jednak nadal przydatny.

Jak obecnie jest w Polsce diagnozowany rdzeniowy zanik mięśni?

Choroba ta charakteryzuje się dość homogenną przyczyną genetyczną. W 95 proc. przypadków jest związana z delecją w genie SMN1. W związku z tym istnieje możliwość przeprowadzenia szybkiego i stosunkowo niedrogiego testu genetycznego. W Polsce od dwóch lat diagnostyka genetyczna SMA jest włączona do panelu badań przesiewowych u noworodków. Umożliwia to postawienie rozpoznania, zanim jeszcze u większości pacjentów pojawią się pierwsze objawy, zwykle wynik otrzymujemy ok. 11. doby życia noworodka. U dziecka bezobjawowego konieczne jest wykonanie testów potwierdzających, po których możliwe jest wdrożenie leczenia. Należy jednak pamiętać, że w niewielkim odsetku przypadków za chorobę odpowiedzialne są innego rodzaju mutacje, dlatego mimo badań przesiewowych, należy zachować czujność i brać pod uwagę tę chorobę, jeżeli u pacjenta wystąpią typowe objawy.

SMA jest chorobą rzadką. Ile osób choruje w Polsce?

Częstość występowania choroby to mniej więcej 1 na 7000 czy 7500 noworodków. Oznacza to, że w Polsce rodzi się rocznie ponad 40 chorych dzieci.

W ostatnich latach diametralnie zmienił się dostęp do leczenia chorych z SMA. Z jakich terapii mogą oni skorzystać w naszym kraju?

W Polsce mamy w tym zakresie bardzo dobrą sytuację. Pacjenci nie tylko mają dostęp do wczesnej diagnostyki, czyli badania przesiewowego noworodków, ale także do wszystkich trzech terapii zarejestrowanych w leczeniu SMA, które zmieniają naturalny przebieg choroby. Kolejno do programu lekowego wchodziły: nusinersen, onasemnogen abeparwowek, czyli terapia genowa, oraz rysdyplam.

Nusinersen to lek, który wpływa na drugi gen kodujący białko SMN, czyli SMN2, produkujący naturalnie niewielką ilość tego białka. Dzięki leczeniu zaczyna on produkować tego białka zdecydowanie więcej, w związku z czym proces degeneracji motoneuronów jest zahamowany albo przynajmniej znacząco spowolniony. Drugi chronologicznie dostępny lek to onasemnogen abeparwowek, czyli terapia genowa, która dostarcza komórkom nerwowym brakujące białko SMN za pomocą wektora wirusowego, „zakażając” komórki kopią prawidłowego genu SMN1. Z kolei rysdyplam to lek, który — podobnie jak nusinersen — zwiększa produkcję białka SMN przez gen SMN2, ale w nieco innym mechanizmie.

Dla jakiej grupy pacjentów jest dedykowana terapia genowa w Polsce?

Terapia genowa jest oparta na leku, który został zarejestrowany dla najmłodszych dzieci, posiadających dwie lub trzy kopie genu SMN2. W Europie ograniczeniem do jej zastosowania jest masa ciała pacjenta powyżej 21 kg i nie więcej niż 3 kopie genu SMN2. Zalecenia eksperckie są jednak takie, żeby nie stosować tego leku u pacjentów, którzy ważą więcej niż 13,5 kg. Tak też jest w Polsce, a dodatkowo ograniczeniem jest wiek — lek można podać do 6. miesiąca życia.

Założenie jest takie, że terapia powinna być przeprowadzona jak najwcześniej, ponieważ — jak wynika zarówno z badań klinicznych, jak i naszych własnych obserwacji — wówczas jest najbezpieczniejsza i najskuteczniejsza. Dzięki przesiewowi noworodkowemu w naszym kraju prawie wszystkie nowo zdiagnozowane i kwalifikujące się do tej terapii dzieci otrzymują ją w pierwszym lub drugim miesiącu życia, zwykle w okresie przedobjawowym.

Jak zmienia się rzeczywistość małych pacjentów oraz ich rodzin dzięki dostępowi do tej terapii?

Wprowadzenie leków na SMA diametralnie zmieniło myślenie o tej chorobie. Do niedawna SMA było uznawane za chorobę bardzo ciężką, postępującą, często śmiertelną. W tej chwili mówimy o chorobie, którą można skutecznie leczyć. Jak wspomniałam, w przypadku zastosowania terapii przed wystąpieniem objawów istnieje duża szansa na to, że w ogóle one się nie pojawią, a jeśli już wystąpią, to nie wpłyną znacząco na jakość życia pacjentów. W związku z czym perspektywa życia chorych i ich otoczenia jest zupełnie inna niż jeszcze kilka lat temu.

Można powiedzieć, że zmienił się obraz tej choroby.

Tak. Widzimy pacjentów bez objawów choroby lub z bardzo niewielkimi objawami. Ponadto pojawiły się takie postacie rdzeniowego zaniku mięśni, z którymi do tej pory w ogóle nie mieliśmy do czynienia. Występują one u pacjentów, którzy wskutek leczenia mają bardzo nieznaczne objawy, wcześniej nawet niedostrzegane, ponieważ były one maskowane ciężkim niedowładem czy wiotkością. Są to np. kłopoty ze stawami, np. biodrowymi czy kolanowymi. Wraz z tym pojawiły się inne wyzwania w opiece na tymi pacjentami, którzy mają bardzo skąpe objawy osiowe choroby.

Jakie zmiany przyniesie rok 2024 dla pacjentów z SMA?

Niedawno zostały ogłoszone zmiany w programie lekowym finansowanym ze środków publicznych. Dotyczą nusinersenu i terapii genowej. Przede wszystkim została umożliwiona terapia pomostowa u pacjentów, którzy mają przejściowe przeciwwskazania do terapii genowej. Dotyczy to np. chorych, którzy otrzymali od matki przeciwciała przeciwko wirusowi będącym nośnikiem leku onasemnogen abeparwowek. Z czasem przeciwciała te są eliminowane, więc to przeciwwskazanie ustępuje. Do tej pory stosowaliśmy u tych pacjentów inne leczenie, które uniemożliwiało podanie potem terapii genowej. Od kwietnia będzie taka możliwość, jeżeli rodzice wyrażą taką wolę, a pacjent będzie spełniał kryteria.

Druga ważna zmiana, również w obrębie terapii genowej, dotyczy pacjentów, którzy są nieco starsi, przez co nie zostali zdiagnozowani w badaniu przesiewowym i po postawieniu rozpoznania otrzymali nusinersen. Im również będziemy mogli zaproponować terapię genową, jeżeli spełniają kryterium wagowe. Takich dzieci jest w Polsce prawdopodobnie zaledwie kilkoro, ale na pewno ich rodzice oczekiwali na taką możliwość leczenia.

Trzecia zmiana, która również jest bardzo istotna, a jednocześnie jest dowodem na zmianę obrazu choroby, to umożliwienie leczenia nusinersenem kobiet w ciąży. Do tej pory w tej grupie pacjentek byliśmy zmuszeni do przerwania terapii.