Prof. Wiechno: program lekowy dla chorych na raka nerki powinien być rozszerzony

W populacji chorych na raka nerkowokomórkowego (ang. renal cell carcinoma, RCC) w stadium przerzutowym wyróżnia się trzy kategorie rokownicze. Zdecydowaną większość stanowią pacjenci z rokowaniem pośrednim, choć z racji kliniki i wyboru leków dołącza się do tej grupy także pacjentów z rokowaniem złym.

Terapia zależna od rokowania

– Zarówno pacjenci z rokowaniem pośrednim, jak i niekorzystnym potrzebują nowego leczenia, także ze względu na fakt, że stanowią grupę dominującą wśród chorych na przerzutowego raka nerkowokomórkowego. Obecnie w terapii raka nerkowokomórkowego w I linii wybieramy sunitynib, pazopanib, kabozantynib oraz połączenie ipilimumabu z niwolumabem (IPI-NIVO). W tej linii mamy do dyspozycji także temsirolimus, ale to lek o znaczeniu historycznym, po który sięgamy bardzo rzadko, w przypadkach kazuistycznych. Program lekowy dopuszcza także użycie ewerolimusu w II linii leczenia, jednak to wyklucza zastosowanie trzech linii terapii. Niestety, w programie lekowym nie ma skojarzenia ewerolimusu z lenwatynibem – bardzo wartościowej opcji na późnych etapach leczenia – zaznacza prof. Paweł Wiechno, kierownik Oddziału Zachowawczego Kliniki Nowotworów Układu Moczowego Narodowego Instytutu Onkologii im. M. Skłodowskiej-Curie – Państwowego Instytutu Badawczego w Warszawie..

Onkolog przyznaje, że wymienione substancje są w rzeczywistości wykorzystywane w I linii leczenia.

– Innego podejścia terapeutycznego wymagają pacjenci z grupy o korzystnym rokowaniu. Według Polskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (PTOK), w tych przypadkach wystarczającymi lekami są sunitynib i pazopanib. Natomiast u pacjentów z rokowaniem pośrednim – z niewielkimi wyjątkami – i niekorzystnym powinniśmy sięgać po inne opcje terapeutyczne. W tym wypadku stosujemy kabozantynib lub niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem – takie są obecnie możliwości w programie lekowym. Możemy korzystać z II i III linii leczenia, ale już IV w Polsce nie istnieje – informuje ekspert.

Porównanie efektów leczenia sunitynibem i kabozantynibem

Prof. Paweł Wiechno odwołuje się do wyników dwóch randomizowanych badań CABOSUN, które potwierdzają wyższe korzyści kliniczne z leczenia systemowego I linii z udziałem kabozantynibu.

– W analizowanych badaniach zastosowano kabozantynib w monoterapii, porównując go z klasycznym leczeniem sunitynibem. Chorzy przyjmowali doustnie 60 mg kabozantynibu i choć było to badanie raczej małe liczebnie, jak na porównanie dwóch metod leczenia, zauważono poprawę przeżycia wolnego od progresji u pacjentów z RCC pośredniego i niekorzystnego ryzyka, czyli tych, z którymi najczęściej spotykamy się w swojej praktyce. Istotne są też dane dotyczące występowania przerzutów do kości i zrównoważenia pacjentów w obu grupach, jak również pozytywnego statusu MET – zaznacza prof. Wiechno.

Chociaż wyniki badania CABOSUN, szczególnie te dotyczące wydłużenia czasu wolnego od progresji RCC u pacjentów, okazały się bardzo dobre, to jednak – jak dodaje ekspert - dane odnoszące się do przeżyć całkowitych nie są już tak rewelacyjne.

– Wydaje się jednak, że kabozantynib jest bardziej efektywny od sunitynibu także pod tym względem. Przeprowadzono ponowną analizę w lipcu zeszłego roku, która wykazała utrzymywanie się trendu poprawy przeżycia u pacjentów leczonych kabozantynibem w porównaniu z sunitynibem. Mogą jednak pojawić się wątpliwości co do przedłużania przeżycia za pomocą kabozantynibu w monoterapii. Czasami wybieramy jednak leczenie tym inhibitorem wielokinazowym, a nie zestawienie dwóch leków immunokompetentnych, mimo że ma udowodnione korzystne działanie na czas przeżycia całkowitego – tłumaczy onkolog.

I dalej wyjaśnia, że taka terapia, mimo iż w dowodach naukowych przewyższa monoterapię kabozantynibem, „ma wszakże jedną dużą wadę: wymaga czasu, by zadziałać. A w praktyce często musimy z tym czasem walczyć i działać szybko. Dlatego gdy progresja jest dynamiczna, wyraźnie są zaznaczone objawy choroby, sięgamy po kabozantynib, a nie po zestawienie dwóch leków immunokompetentnych, bo czas oczekiwania na odpowiedź jest krótki i mamy szansę na szybkie opanowanie choroby” – stwierdza ekspert.

Prof. Wiechno zwraca również uwagę na istotną dla doboru terapii lokalizację przerzutów.

– Szczególne lokalizacje w tym przypadku stanowią kości i wątroba. Analizy wykazały, że przy przerzutach w tych lokalizacjach zastosowanie monoterapii kabozantynibem jest korzystne dla pacjentów. Niezależnie od tego, co wymusza program lekowy, dla znacznej liczby pacjentów najlepszym rozwiązaniem byłoby połączenie leku immunokompetentnego z inhibitorem kinaz. PTOK zaleca, by stosować połączenie leku immunokompetentnego z inhibitorem wielokinazowym w grupach pacjentów o pośrednim i niekorzystnym rokowaniu. Wytyczne te są nieco inne niż zalecenia europejskie, które także dla pacjentów o rokowaniu korzystnym zalecają skojarzenie leku immunokompetentnego i inhibitora wielokinazowego. Moim zdaniem, to dyskusyjne zalecenie – uważa specjalista.

Krótko- i długoterminowe korzyści z połączenia KABO-NIVO

Prof. Paweł Wiechno powołuje się również na badanie CheckMate 9ER, w którym porównywano efektywność terapeutyczną połączenia niwolumabu z kabozantynibem z sunitynibem w monoterapii w leczeniu chorych na zaawansowanego raka nerkowokomórkowego.

– Wraz z postępem choroby i stopnia jej złośliwości rośnie sygnalizacja MET, a kabozantynib jest inhibitorem, który blokuje ten szlak sygnalizacyjny. Pozostaje jeszcze kwestia dystrybucji przerzutów w raku nerkowokomórkowym. Jak wspomniałem, są szczególne ich lokalizacje (kości, wątroba), gdzie jest silnie aktywowana sygnalizacja MET, stąd warto sięgać po ten preparat. W ośrodku, którym kieruję, dobrze udokumentowano korzyści z takiego leczenia u pacjentów ze zmianami w obrębie kości. Ponadto trzeba wspomnieć o ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) – kabozantynib dość dobrze przenika przez barierę krew-mózg i wykazuje działanie terapeutyczne – mówi ekspert.

– Należy też podkreślić, że połączenie kabozantynibu z niwolumabem wykazuje zarówno korzyści długoterminowe, jakie wynikają z leczenia immunologicznego, jak i te, pozwalające na uzyskanie szybkiej odpowiedzi, co zapewnia kabozantynib. Co ważne, działanie terapeutyczne obu leków nie pokrywa się, stąd efekty powinny być co najmniej addytywne – zaznacza prof. Wiechno.

Niezaspokojone potrzeby pacjentów z RCC

Wyniki badania CheckMate 9ER zostały zaprezentowane na dorocznym spotkaniu Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ASCO).

– Po niemal 56 miesiącach obserwacji wyniki leczenia sunitynibem wyraźnie ustępowały tym uzyskanym przy zastosowaniu terapii skojarzonej kabozantynibem i niwolumabem. Wykazano ewidentną poprawę przeżycia o ponad 10 miesięcy. Leczenie doprowadziło do uzyskania wysokiego odsetka odpowiedzi terapeutycznych – u nieco ponad 66 proc. pacjentów. A ok. 16 proc. pacjentów uzyskuje całkowitą remisję, co jest dwukrotnie więcej niż w leczeniu sunitynibem. Porównując zatem obie metody, zysk terapeutyczny jest ewidentnie większy w przypadku leczenia skojarzonego. Nie mam wątpliwości, że u pacjentów o pośrednim i niekorzystnym rokowaniu powinno ono być stosowane, zwłaszcza że u znaczącej części z nich połączenie leków prowadzi do całkowitej remisji – podkreśla prof. Wiechno. - W grupie o korzystnym rokowaniu niekoniecznie jednak powinniśmy zaczynać terapię od tego zestawienia.

Takie też stanowisko zajęło Polskie Towarzystwo Onkologii Klinicznej.

Ekspert zwraca również uwagę na działania niepożądane analizowanych metod leczenia.

– Nie można powiedzieć, by leczenie skojarzone było bardziej toksyczne od sunitynibu, który wcześniej był standardem terapeutycznym. Warto również podkreślić, że terapia skojarzona przyczyniła się do wyraźnej poprawy jakości życia pacjentów, a więc aspektu, który jest bardzo istotny w praktyce każdego onkologa. A poprawa przeżycia całkowitego była największa w przypadku zastosowania połączenia KABO-NIVO, a nie innych skojarzeń – dopowiada onkolog.

W ocenie profesora, pacjenci cierpiący na raka nerkowokomórkowego powinni mieć dostęp do najlepszego zarejestrowanego leczenia także w dalszych liniach terapii:

– A więc do połączenia lenwatynibu z ewerolimusem. Sam ewerolimus jest słabym lekiem i nie jest doskonałą opcją w monoterapii, jednak kombinacja obu substancji działa u pacjentów, którzy wcześniej otrzymali inhibitory kinaz i leki immunologicznie kompetentne. Takie leczenie jest możliwe w trybie ratunkowego dostępu do technologii lekowych (RDTL), ale szkoda, że nie jest dostępne łatwo i szybko w ramach programu lekowego. Dodaje nam to pracy. A nie można sięgnąć po taką terapię w kolejnych liniach u tak trudnej grupy chorych. Najwyższy czas na kolejne uaktualnienie zapisów programu lekowego – podsumowuje prof. Paweł Wiechno.

Na podstawie wykładu z konferencji Kompendium Onkologii Urologicznej 2024.

Partnerem materiału jest firma Ipsen.

Piśmiennictwo:

1. T.K. Choueiri, S. Halabi, B.L. Sanford, et al.: Cabozantinib Versus Sunitinib As Initial Targeted Therapy for Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma of Poor or Intermediate Risk: The Alliance A031203 CABOSUN Trial, J. Clin. Oncol. 2017, doi: 10.1200/JCO.2016.70.7398, indexed in Pubmed: 28199818.
2. T.K. Choueiri, S. Halabi, B.L. Sanford, et al.: Cabozantinib versus sunitinib as initial therapy for metastatic renal cell carcinoma of intermediate or poor risk (Alliance A031203 CABOSUN randomised trial): Progression-free survival by independent review and overall survival update. Eur. J. Cancer 2018, doi: 10.1016/j.ejca.2018.02.012, indexed in Pubmed: 29550566.
3. M.T. Bourlon, et al.: presented at ASCO GU 2024. Abstract 362. https://www.urotoday.com/conference-highlights/asco-gu-2024/asco-gu-2024-kidney-cancer/149434-asco-gu-2024-nivolumab-plus-cabozantinib-vs-sunitinib-for-previously-untreated-advanced-rcc-results-from-55-month-follow-up-of-the-checkmate-9er-trial.html
4. R.J. Motzer, T.E. Hutson, H. Glen: Lenvatinib, everolimus, and the combination in patients with metastatic renal cell carcinoma: a randomised, phase 2, open-label, multicentre trial. Lancet Oncol. 2015, doi: 10.1016/S1470-2045(15)00290-9, indexed in Pubmed: 26482279.

CMX-PL-001697