Długo działające beta2-mimetyki okiem specjalisty

Długo działające beta2-mimetyki (LABA), jak i inne leki z grupy beta2-agonistów, wykazują korzystne z punktu widzenia patofizjologii astmy efekty kliniczne, takie jak: bronchodilatacja (rozkurcz mięśniówki gładkiej oskrzeli), poprawa oczyszczania śluzowo-rzęskowego, rozszerzenie płucnego łożyska naczyniowego (spadek pO2), liczne działania przeciwzapalne na wiele komórek biorących udział w zapaleniu alergicznym oraz zmniejszenie przepuszczalności włośniczek. Ostatnio opisano immunomodulujący wpływ LABAs na limfocyty Th1 i Th2, prawdopodobnie niekorzystny dla chorych z astma atopową.
W przypadku dzieci poniżej 6 r.ż. dane z badań klinicznych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa LABA w astmie są bardzo ograniczone. Dlatego też zalecana jest duża ostrożność podczas stosowania LABA u małych dzieci, choć najnowszy National Asthma Education and Prevention Program, zawarty w Expert Panel Report 3, opublikowany pod koniec 2007 roku w USA, zaleca ich stosowanie nawet w grupie wiekowej 0-4 lat (w Polsce salmeterol zarejestrowany jest dla dzieci powyżej 4 r.ż., a formoterol powyżej 6 r.ż.).
Obecnie powszechnie dostępne są od wielu lat dwa leki z grupy LABA w postaci inhalacyjnej: formoterol i salmeterol. W trakcie badań klinicznych jest kolejna generacja LABA, tzw. ultra-LABA (ultra-long-acting beta2-adrenoceptor agonists). Należące do tej grupy takie leki, jak arformoterol, carmoterol czy indacaterol cechują się bardzo długim okresem działania, co umożliwia podawanie leku jeden raz na dobę, oraz wysoką selektywnością w stosunku do receptora beta2-adrenergicznego.

Różnice między formoterolem a salmeterolem

Dokładny mechanizm długiego działania beta2-mimetycznego salmeterolu i formoterolu nie jest w pełni poznany. W stosunku do salmeterolu proponowana jest hipoteza zakładająca istnienie "exoceptora", składającego się z dwóch funkcjonalnych części tego leku: "głowy" i "ogona". Naprzemienne wiązanie i odłączanie "głowy" salmeterolu od beta2 receptora zapewnia jego pobudzanie, z kolei jego "ogon" zapewnia stały kontakt z receptorem i długi okres działania leku. W przypadku formoterolu rozważa się "model dyfuzyjny błony cytoplazmatycznej". Według tego modelu, błona plazmatyczna stanowi pewnego rodzaju depo dla formoterolu będącego cząsteczką wykazującą miernego stopnia wiązanie z jej częścią lipofilową i z tego względu mogącą wolno dyfundować w pobliże beta2 receptora i w konsekwencji długo go pobudzać. Ponadto formoterol jest również obecny w warstwie hydrofilowej błony cytoplazmatycznej, co umożliwia jego szybką dyfuzję do beta2 receptora, a to z kolei pozwala na szybkie rozpoczęcie działania leku (po kilku minutach). Salmeterol i formoterol różną się pod względem siły działania, skuteczności i selektywności wobec receptora beta2-adrenergicznego.
Formoterol wykazuje szybszy początek działania niż salmeterol, choć selektywność wobec receptora beta2-adrenergicznego jest większa w przypadku salmeterolu. Niesie to istotne implikacje kliniczne. Formoterol zaliczany jest do RABA, czyli szybko i długo działających beta2-mimetyków, co sprawia, iż może być stosowany w astmie (w napadzie astmy) także "na żądanie". Ułatwia to terapię astmy u chorych wymagających stałego codziennego stosowania LABA. W przypadku formoterolu chory może obok dawki porannej i wieczornej przyjąć dodatkowe dawki leku w razie napadu astmy. Siła działania LABA jest funkcją powinowactwa do receptora beta2- adrenergicznego i skuteczności leku. Skuteczność każdego beta2-mimetyku, w tym LABA, zależy od gęstości receptorów beta2-adrenergicznych na powierzchni komórek oraz od faktu, czy jest on pełnym (formoterol, fenoterol), czy częściowym (salmeterol) agonistą tego receptora. W porównaniu do epinefryny (100-procentowy agonizm) formoterol wykazuje 20-procentowy, a salmeterol tylko 2-procentowy agonizm. Może to mieć znaczenie w sytuacji zmniejszonej gęstości receptorów beta2-adrenergicznych w komórkach mięśni gładkich oskrzeli, na przykład przy długotrwałym leczeniu beta2-mimetykiem. Wtedy efekt działania salmeterolu może być zbyt słaby klinicznie.
Należy zauważyć, że formoterol wykazuje zależność pomiędzy dawką leku a wielkością uzyskanej bronchodilatacji, mierzonej w badaniach czynnościowych. Zależność ta jest zmienna osobniczo. U niektórych pacjentów pełny efekt bronchodilatacyjny tego leku może być osiągnięty już przy niskiej dawce (4,5 mcg/dawkę), inni osiągną go dopiero przy wyższych dawkach niż zalecane (24-36 mcg), co także zależy od typu inhalatora. Wysoki współczynnik terapeutyczny (stosunek skuteczności do bezpieczeństwa) dla tego leku pozwala u niektórych chorych na indywidualne stopniowe zwiększanie dawki powyżej zalecanej, aby uzyskać pełny efekt bronchodilatacji. W świetle najnowszych zaleceń nie powinno się jednak przekraczać dawki 24 mcg/dobę podczas wielotygodniowego, codziennego podawania formoterolu. W przypadku formoterolu inhalowanego z inhalatora proszkowego typu Turbuhaler dopuszcza się podanie dawki kumulacyjnej do 54 mcg/dobę u dorosłych i dzieci powyżej 12 r.ż.
Salmeterol w Polsce jest dostępny w dwóch formach inhalacyjnych: jako pMDI, z którego dawka odmierzona jest równa 25 mcg, oraz z dysku, z którego dawka odmierzona wynosi 50 mcg. Zalecane dawkowanie dla dzieci powyżej 4 r.ż. to 50 mcg dwa razy dziennie. U pacjentów powyżej 12 r.ż. dawka 100 mcg dwa razy dziennie może być rozważana w przypadku znacznej obturacji drzewa oskrzelowego.
Dotychczas, pomimo wykazywanych różnic we własnościach farmakologicznych i farmakodynamicznych salmeterolu i formoterolu w badaniach in vitro, badania kliniczne nie do końca je potwierdzają, poza szybszym początkiem działania formoterolu.
Wyniki ze wszystkich dostępnych badań klinicznych wskazują, iż każdy lek z grupy LABA trzeba stosować łącznie z glikokortykosteroidami wziewnymi (GKSw). Po pierwsze, dodanie LABA do małej lub średniej dawki GKSw zmniejsza liczbę zaostrzeń astmy i poprawia przebieg kliniczny choroby oraz wskaźniki spirometryczne w takim samym stopniu, jak 2- lub 4-krotna dawka GKSw. Po drugie, monoterapia LABA zwiększa ryzyko zaostrzeń astmy, w tym zaostrzeń ciężkich, nawet o 40 proc.

Postacie inhalacyjne LABA

Formoterol jest dostępny w kraju w 4 różnych inhalatorach suchego proszku (DPI): Aerolizer, Cyclohaler, Easyhaler i Turbuhaler. Salmeterol występuje tylko w jednym DPI - Dysku. Ponadto salmeterol dostępny jest także jako jedyny LABA w inhalatorze ciśnieniowym z dozownikiem (pMDI). Ta forma inhalacyjna LABA umożliwia podawanie salmeterolu dzieciom poniżej 6 r.ż., przy czym należy pamiętać o zastosowaniu niskoobjętościowej lub wysokoobjętościowej komory inhalacyjnej z ustnikiem. Salmeterol pMDI może także być przydatny u chorych, którzy nie tolerują aerozolu proszkowego.
Skuteczność terapii inhalacyjnej z DPI zawierającego dowolny lek zależy przede wszystkim od wykonania prawidłowego "manewru wdechowego". Pod tym pojęciem należy rozumieć szybki i głęboki wdech z DPI, podczas którego chory wytworzy odpowiedni dla danego DPI przepływ wdechowy. Jednym ze wskaźników wielkości przepływu wdechowego jest szczytowy przepływ wdechowy (PIF). Dzieciom poniżej 6 r.ż. z astmą nie powinno się przepisywać leków z większości DPIs, ze względu na wysokie ryzyko nieosiągania minimalnych, zalecanych przez producentów i wynikających z wielu badań klinicznych wartości PIF. Dotyczy to nie tylko LABA. Pewien wyjątek stanowi tu Easyhaler. Ze względu na bardzo niski wymagany przepływ wdechowy podczas inhalacji z tego inhalatora - minimalna wartość szczytowego przepływu wdechowego w granicach 25-30 l/min - Easyhaler może być zalecany nawet u dzieci w wieku przedszkolnym. Większość dzieci z astmą w wieku 3-5 lat jest w stanie osiągnąć taką wartość PIF podczas inhalacji z tego typu inhalatora, co jest podstawowym warunkiem skutecznej klinicznie inhalacji.
Należy zachować pewną ostrożność przy przepisywaniu LABA w inhalatorach typu Aerolizer lub Cyclohaler dzieciom z astmą poniżej 12 r.ż. oraz dorosłym astmatykom z obturacją oskrzeli znacznego stopnia lub/i częstymi epizodami obturacji oskrzeli. Te grupy chorych na astmę, szczególnie w czasie zaostrzenia choroby nie są w stanie wygenerować właściwych (optymalnych) przepływów wdechowych zalecanych dla tych dwóch DPIs, które powinny wynosić powyżej 120 l/min. A to może oznaczać, iż proces aerolizacji leku znajdującego się w formie proszku w kapsułce nie będzie wystarczający. Chory zatem zainhaluje niepełną dawkę preparatu. Zbyt niski przepływ wdechowy skutkuje także zbyt małą frakcją cząstek drobnych (poniżej 5 mcm) w chmurze aerozolu wdychanego przez pacjenta. W sumie skutkuje to mniejszą efektywnością terapii. Innym elementem ważnym przy doborze LABA z DPI dla danego chorego jest postrzeganie i akceptacja określonego typu inhalatora przez pacjenta, a w przypadku dzieci także przez ich opiekunów. Chodzi tutaj o cechy fizyczne i użytkowe inhalatorów, jak również o prostotę ich obsługi i łatwość nauczenia się wykonywania inhalacji. Dostępne na rynku DPIs różnią się znacznie pod tym względem, co przekłada się na compliance chorego podczas wielotygodniowej czy wielomiesięcznej terapii i ostatecznie rzutuje na jej efektywność.

Bezpieczeństwo LABA

LABA stanowią w Polsce ok. 35 proc. całego rynku leków przeciwastmatycznych, a zatem są bardzo często stosowane u dorosłych (astma i POChP) oraz u dzieci (astma) i to zarówno przez pneumonologów czy alergologów, jak i przez lekarzy rodzinnych. Obok licznych korzyści, jakie niesie terapia LABA, należy także pamiętać o możliwie niekorzystnym wpływie tych leków, przede wszystkim na układ sercowo-naczyniowy. Najczęściej obserwowane u chorych objawy niepożądane to: tachykardia, tachyarytmia, zwiększenie pojemności minutowej serca, dodatnie działanie izotropowe, wydłużenie QT, obniżenie wsp. Q-S2 i załamka T. U części leczonych LABA należy się liczyć z możliwością pojawienia się innych objawów niepożądanych, wynikających z działania ogólnoustrojowego leku (hipokalemia, hiperglikemia, wzrost stężenia wolnych kwasów tłuszczowych, drżenia mięśniowe, hipomagnezemia, termogeneza, wzrost stężenia mleczanów, cAMP, reniny oraz relaksacja macicy i wypieracza pęcherza, rzadziej inne).
W ostatnich latach pojawiły się doniesienia o możliwości ciężkich zaostrzeń astmy oraz zgonów u osób leczonych przewlekle LABA. Dane z kilku największych badań oceniających efektywność i bezpieczeństwo LABA w postaci inhalacyjnej w astmie sugerują, iż leki te u niektórych chorych na astmę mogą nieść wysokie ryzyko działań niepożądanych oraz prawdopodobnie zwiększają ryzyko zgonu z powodu zaostrzenia astmy. Istnieje grupa osób predysponowanych genetycznie (nosiciele Arg/Arg w pozycji 16 receptora beta2-adrenergicznego) do niekorzystnej odpowiedzi na LABA, łącznie z pogorszeniem przebiegu astmy i zgonem. Badania genetyczne wskazują, iż problem ten może dotyczyć nawet 16-18 proc. populacji rasy białej. Astmatycy (także dzieci) z takim polimorfizmem genetycznym receptora beta2-adrenergicznego często wykazują nadmierną odpowiedź na salbutamol podczas testu bronchodilatacyjnego oraz inne cechy fenotypowe. Według niektórych badań, u osób z astmą predysponowanych genetycznie obserwuje się spadek nasilonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (FEV1) lub szczytowego przepływu wydechowego (PEFR) po 8-10 tygodniach ciągłej terapii dowolnym LABA.
W bezpiecznym stosowaniu LABA w astmie może pomóc kilka elementów. Po pierwsze, należy właściwie kwalifikować chorych do terapii LABA, przestrzegając aktualnych zasad terapii przewlekłej astmy i odpowiedniego dawkowania leku. Po drugie, trzeba bezwzględnie kojarzyć LABA z odpowiednią dawką GKSw. Po trzecie, u chorych z astmą przewlekłą należy regularnie wykonywać badanie spirometryczne lub co najmniej pomiar PEFR oraz obiektywnie oceniać przebieg choroby za pomocą dostępnego dla wszystkich lekarzy testu kontroli astmy. Te praktyczne działania oraz ewentualnie w wybranych przypadkach badanie genetyczne pozwolą na wczesne wykrycie chorego, u którego istnieje wysokie ryzyko nieprawidłowej odpowiedzi na LABA, łącznie z wyżej przedstawionymi konsekwencjami klinicznymi.

Podsumowanie

Długo działające beta2-mimetyki są od wielu lat bardzo ważnymi lekami w przewlekłej terapii astmy. W kraju dostępne są dwa preparaty z grupy LABA: salmeterol i formoterol. Formoterol działa znacznie szybciej niż salmeterol. Leki te występują w dwóch formach inhalacyjnych: w inhalatorze ciśnieniowym z dozownikiem (salmeterol) oraz w kilku różniących się znacznie od siebie inhalatorach suchego proszku (formoterol) i w jednym inhalatorze proszkowym (salmeterol). Formoterol może być również używany jako lek ratunkowy, przyjmowany "na żądanie".
Wybór LABA z określonego inhalatora suchego proszku powinien być oparty na podstawowej wiedzy o właściwościach i zasadach działania poszczególnych inhalatorów. Ważnym elementem jest znajomość aktualnej wartości PIF dla danego inhalatora oraz poznanie preferencji chorego, a w przypadku dziecka - rodziców. Określenie wartości PIF może pomóc w wyszukaniu chorych nieosiągających optymalnych przepływów wdechowych, a tym samym poprawić skuteczność leczenia przez wybór właściwego inhalatora. Uwzględnienie preferencji chorego może zwiększyć akceptację terapii i stosowanie się do zaleceń lekarskich, co rzutuje także na skuteczność leczenia.


To warto wiedzieć
Beta2-mimetyki w terapii astmy stosuje od wielu lat. Początkowo podawano je doustnie, a następnie głównie w formie inhalacji (INH). Klasyczny podział beta2-mimetyków przedstawia rycina. Wyróżnia się krótko działające beta2-mimetyki (salbutamol, fenoterol i terbutalina w inhalacji i formoterol per os) oraz długo działające beta2-mimetyki (LABA - long acting beta2-agonists). LABAs to preparaty beta2 agonistów wykazujące co najmniej 8-12-godzinny efekt terapeutyczny, polegający przede wszystkim na rozkurczu mięśniówki gładkiej oskrzeli.
W grupie LABA wyodrębnia się klasyczne LABA, które działają wolno i długo oraz tzw. RABA (rapid acting beta2-agonist), które działają i szybko, i długo. W tej pierwszej podgrupie jest salmeterol INH oraz bambuterol do stosowania doustnego. Aktualnie jedynym przedstawicielem RABA jest formoterol INH.