Różne oblicza i objawy tocznia rumieniowatego układowego

Pierwsze wzmianki o przypadkach tocznia rumieniowatego układowego (łac. lupus erythematosus systemicus) pojawiają się już w źródłach pochodzących z okresu średniowiecza, choć oczywiście nie pod stosowaną dziś nazwą. Łacińskie słowo „lupus”, czyli wilk, jest terminem użytym w medycynie po raz pierwszy przez Rogeriusa (Rogera Frugarda) żyjącego ok. 1140-1195 r.

Objawy tocznia - od „wilczych pogryzień” po bóle stawowe

Początkowo opisy chorób określanych terminem „lupus” nie odnosiły się do tocznia rumieniowatego układowego. Według ówczesnych lekarzy, opisywane zmiany przypominały ślady pogryzienia kończyn dolnych przez wilka. Dotyczyły one szeregu innych chorób, w których dochodziło do pojawienia się owrzodzeń, tj.: gruźlicy, trądu czy zmian nowotworowych.

– Późniejsze opisy koncentrują się przede wszystkim na objawach skórnych choroby, występujących w obrębie twarzy lub innych narządów. Ferdinand von Hebra (1816-1880) jako pierwszy porównał zmiany na twarzy do charakterystycznego rumienia w kształcie motyla. Był też jednym z pierwszych badaczy, który sugerował istnienie układowych objawów tocznia — mówi prof. dr hab. n. med. Sławomir Jeka z Katedry i Kliniki Reumatologii i Układowych Chorób Tkanki Łącznej Szpitala Uniwersyteckiego nr 2 im. dr. J. Biziela w Bydgoszczy oraz Collegium Medicum UMK w Toruniu.

Jednak dopiero węgierski lekarz Moritz Kaposi, żyjący i praktykujący w drugiej połowie XIX w., jako pierwszy opisał zmiany narządowe specyficzne dla tej choroby.

– Dokonał również podziału na toczeń krążkowy przebiegający z objawami skórnymi oraz agresywną postać tocznia — obecnie nazywaną toczniem rumieniowatym układowym (TRU). To Moritz Kaposi w 1869 r. jako pierwszy zwrócił uwagę na inne niż skórne objawy charakterystyczne dla tocznia, takie jak: gorączka, limfadenopatia, zaburzenia miesiączkowania, bóle stawowe, spadek masy ciała i anemię. W 1895 r. kanadyjski lekarz sir William Osler zaobserwował, że toczeń może przebiegać również bez zmian skórnych, a w 1924 r. Emanuel Libman i Benjamin Sacks opisali toczniowe zapalenie wsierdzia — wskazuje prof. Jeka.

Przełomowe momenty w diagnostyce i leczeniu TRU

Historię TRU można podzielić na trzy okresy:

• klasyczny — skupiający się głównie na zmianach skórnych;
• neoklasyczny — gdy uwaga badaczy zostaje zwrócona przede wszystkim na zmiany narządowe;
• współczesny, za którego początek uznaje się odkrycie komórek LE.

Historia leczenia chorych na TRU rozpoczyna się od łagodzenia zmian skórnych.

– W wieku XIX w terapii tocznia wykorzystywano m.in.: arsen, rtęć, jod, a nawet podawane dożylnie związki złota — zgodnie z przekonaniem, że TRU jest w rzeczywistości objawem gruźlicy. W tym okresie przełomem było zastosowanie chininy w leczeniu. W XX w. momentem przełomowym okazało się wprowadzenie leków steroidowych, a następnie niehormonalnych leków immunosupresyjnych — zwraca uwagę reumatolog.

Erę współczesnego leczenia TRU otwierają niezwykle istotne odkrycia z obszaru immunologii.

– W 1906 r. opracowany został test wykrywający zakażenie kiłą, znany jako test Wassermanna. Istotą testu jest wiązanie dopełniacza. Jednak test jest nieswoisty i w rzeczywistości wykrywa przeciwciała antykardiolipinowe, które często występują u chorych na TRU — zaznacza ekspert.

W 1948 r. wyniki swoich obserwacji ogłosił amerykański hematolog Malcolm M. Hargraves, który odkrył komórki LE. W 1954 r. Szwajcarzy P.A. Miescher i M. Fauconnet wykryli, że izolowane jądra komórkowe absorbują występujący w surowicy czynnik odpowiedzialny za powstawanie komórek LE. Sugerowali również, że ten czynnik może być przeciwciałem. W 1957 r. technikę immunofluorescencji wprowadził Georg Friou.

– W tym samym roku, niezależnie w kilku laboratoriach, wykryto przeciwciała reagujące z kwasem DNA, które występują w surowicy osób chorujących na TRU. W 1969 r. wykazano, że przeciwciała przeciwko natywnemu DNA są bardziej swoiste dla TRU, niż przeciwciała skierowane przeciwko pojedynczej nici zdenaturowanego DNA — przypomina prof. Sławomir Jeka.

Zmiany w kryteriach klasyfikacyjnych tocznia

– Dotychczas w praktyce klinicznej najczęściej posługiwano się kryteriami klasyfikacyjnymi EULAR/ACR pochodzącymi z 2012 r., wcześniej obowiązywały te z 1982 i 1997 r. Z uwagi na fakt, że obraz kliniczny TRU może być bardzo złożony, a choroba ma wiele objawów, żadne z kryteriów dostępnych przed 2019 r. nie pozwalały na identyfikację pacjentów we wczesnym jej stadium. Stąd w 2019 r. opublikowano nowe, lepsze kryteria klasyfikacyjne, które obowiązują do dziś — wyjaśnia prof. Jeka.

Jak przypomina, podstawowym kryterium pozostaje stwierdzenie obecności przeciwciał przeciwjądrowych ANA w mianie co najmniej 1:80 oraz wykluczenie innych niż TRU chorób, które tłumaczyłyby określone w ramach domen objawy. Aby jednak postawienie rozpoznania tocznia rumieniowatego układowego było możliwe, pacjent musi uzyskać w nowej skali 10 punktów (ich liczba zależy od stwierdzonych objawów/domen klinicznych).

Główne kliniczne domeny TRU to:

• konstytucyjna,
• hematologiczna,
• neuropsychiatryczna,
• skórno-mięśniowa,
• zapalenia błon surowiczych,
• mięśniowo-stawowa,
• nerkowa.

Zasady ogólne dotyczące oceny poszczególnych kryteriów:

• nie liczy się kryteriów, jeśli inna choroba lepiej wyjaśnia występowanie tych zmian;
• objawy muszą być stwierdzone przynajmniej raz;
• musi być spełnione co najmniej jedno kryterium kliniczne;
• kryteria nie muszą występować jednoczasowo;
• w każdej domenie liczone jest kryterium z największą liczbą punktów.

Kryteria klasyfikacyjne EULAR/ACR z 2019 r. mają także pewną wartość prognostyczną — uzyskanie co najmniej 20 pkt jest czynnikiem niekorzystnym rokowniczo.

Leczenie tocznia - zalecenia dotyczące stosowania GKS i terapii biologicznej

W 2023 r. opublikowano nowe rekomendacje EULAR dotyczące leczenia chorych na TRU, uwzględniające nową opcję leczenia biologicznego: anifrolumab (obok wcześniej rekomendowanego belimumabu) oraz belimumab w TRU z zajęciem nerek.

– Polscy pacjenci zyskali od września 2023 r. możliwość terapii z wykorzystaniem anifrolumabu w ramach programu lekowego B.150. Jak wykazało badanie TULIP-1 i TULIP-2, zastosowanie leku pozwala u dużej części pacjentów zredukować liczbę przyjmowanych glikokortykosteroidów (GKS), a co za tym idzie zminimalizować liczne działania niepożądane tego rodzaju leczenia — tłumaczy prof. Jeka.

Przyznaje on jednak, że „jako reumatolodzy musimy i będziemy stosowali GKS, ale z uwagi na ich działania niepożądane, celem optymalnego leczenia powinno być maksymalne „zejście” z wykorzystywanych dawek. W procesie odstawiania GKS lub redukcji stosowanych dawek często obserwujemy u pacjentów zaburzenia morfologiczne, takie jak spadek poziomu hemoglobiny czy leukocytów i limfocytów. Warto przy tym pamiętać, że w przebiegu TRU do nieodwracalnego uszkodzenia narządów dochodzi nie tylko wskutek samej choroby, ale również leczenia, w tym GKS i lekami immunosupresyjnymi” — zaznacza reumatolog.

Podkreśla, że całkowita rezygnacja z podawania GKS w toczniu jest niemożliwa.

– Należy mieć jednak świadomość, że ich stosowanie jest związane z akumulacją uszkodzenia narządów, niezależną od aktywności choroby. Badania potwierdzają, że redukcja dawki GKS już o 1 mg dziennie pozwala zmniejszyć to ryzyko o 3 proc. Naszym celem powinno być więc stopniowe maksymalne zejście do koniecznej u danego pacjenta dawki — mówi prof. Sławomir Jeka.

Jak dodaje, w badaniu TULIP wykazano również, że leczenie anifrolumabem prowadziło do poprawy liczby limfocytów w porównaniu z grupą placebo — a poprawa ta utrzymywała się przez całe cztery lata trwania badania. Podobny efekt zaobserwowano w poziomie stężenia hemoglobiny i płytek krwi, które również wzrosło.

– Leczenie biologiczne pozwala więc stopniowo odstawić GKS, bez obaw o morfologiczne następstwa. Ponadto nie zaobserwowano wzrostu ryzyka onkologicznego i sercowo-naczyniowego skorelowanego z terapią biologiczną, choć należy wspomnieć, że odnotowano większe ryzyko wystąpienia półpaśca oraz gruźlicy latentnej. Przy czym w badaniu TULIP 1 i 2 nie zidentyfikowano przypadków gruźlicy objawowej — wskazuje prof. Sławomir Jeka.

Na podstawie wykładu wygłoszonego przez prof. Sławomira Jekę podczas konferencji „Interdyscyplinarne Oblicza Reumatologii”, która odbyła się 15-17 lutego.