Na początek inhibitory TNF

W jednym z punktów zaleceń omówiono również terapię chorych z aktywnym enthesitis lub dactylitis, u których nie przynoszą efektu miejscowe iniekcje glikokortykoidów i niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ). W tych przypadkach EULAR rekomenduje zastosowanie leków biologicznych, którymi są inhibitory TNF. 

„Także u chorych z dominującym zajęciem stawów osiowych, przy niewystarczającej odpowiedzi na leki z grupy NLPZ, powinno się rozważyć leczenie biologiczne, zaczynając, zgodnie z aktualną wiedzą, od inhibitorów TNF” — dodaje prof. Wiland. 

Jest także szansa dla pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedniej odpowiedzi na podanie leku biologicznego — możliwość zmiany na inny lek z tej grupy, w tym na inny inhibitor TNF. 

„Zamiana jest możliwa między lekami o tym samym mechanizmie działania, tzw. intraclass. Może być też zmiana leku biologicznego na celowany lek syntetyczny. Dopuszcza się także więcej niż jedną zamianę, choć osiągnięta skuteczność może być słabsza w przypadku kolejnych leków. A same zamiany leków mogą być dokonywane w sposób dowolny” — zauważa prof. Wiland.

Badania sprawdzające skuteczność apremilastu

Apremilast, będący doustnym małocząsteczkowym inhibitorem fosfodiesterazy 4, czyli esterazy cAMP, spotykanej głównie w komórkach przyczyniających się do procesu zapalnego, jest jedynym obecnie zarejestrowanym celowanym syntetycznym lekiem modyfikującym przebieg ŁZS. „Mechanizm działania tego leku polega na zwiększeniu cAMP, co prowadzi do zmniejszenia ekspresji genów kodujących takie cytokiny prozapalne, jak TNF-alfa, interleukina 17 czy interleukina 23. Z drugiej strony dochodzi do zwiększonej ekspresji przeciwzapalnej interleukiny 10” — wyjaśnia prof. Wiland. 

Dotychczas przeprowadzono 4 duże, wieloośrodkowe, podwójnie zaślepione badania z apremilastem. Przebadano łącznie ok. 2 tys. chorych. Na początku u chorych na ŁZS stosowano 20 mg lub 30 mg leku dwa razy dziennie bądź placebo. Najlepszy efekt obserwowano przy dawce 30 mg. 

Na podstawie badania PALACE można wyciągnąć wnioski dotyczące skuteczności apremilastu w zmianach typu enthesitis i dactylitis. „Badany lek był stosowany w monoterapii albo z innymi klasycznymi LMPCh w porównaniu do placebo. Porównywano lek z placebo do 24. tygodnia lub tylko do 16. tygodnia stosowania, jeśli u chorych obserwowano pogorszenie stanu stawów (tzw. terapia ratunkowa). Po tym czasie praktycznie wszyscy chorzy mieli, zgodnie z protokołem, włączone leczenie apremilastem. Badanie PALACE planowane jest na długi okres, więc jeszcze kilka razy usłyszymy na jego temat, w tym o bezpieczeństwie i skuteczności apermilastu” — wyjaśnia prof. Wiland. 

W kwestii odpowiedzi klinicznej, to — zdaniem profesora — opierając się na danych zbiorczych z badań PALACE 1-3, praktycznie nie miało znaczenia, czy pacjenci brali jednocześnie LMPCh, czy stosowali apremilast w monoterapii. „Natomiast  inne dane skrótowe mówią, że w przypadku dactylitis czy entezopatii zmiany w leczeniu były zauważalne. Co do postaci osiowej choroby, na podstawie tych badań klinicznych nie możemy wyciągnąć wiarygodnych wniosków, ponieważ była zbyt mała grupa chorych z tą postacią ŁZS” — mówi prof. Wiland. 

W 2015 roku Europejska Agencja Leków zarejestrowała preparat Otezla do stosowania zarówno w ŁZS, jak i łuszczycy. W charakterystyce produktu leczniczego podano, że lek jest wskazany do leczenia przewlekłej łuszczycy plackowatej o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, u dorosłych chorych, u których nie stwierdzono wystąpienia odpowiedzi na leczenie lub u których stwierdzono nietolerancję na inny rodzaj leczenia systemowego, włączając w to terapię z wykorzystaniem cyklosporyny, metotreksatu lub psoralenu i światła ultrafioletowego. 

Od czasu rejestracji leku zostało ogłoszonych więcej wyników z nowych badań klinicznych. „Analizując zalecenia EULAR, w których eksperci bazowali na danych ze stycznia 2015 r., należy zaznaczyć, iż apremilast może być rozważany w obwodowym zapaleniu stawów przy nieadekwatnej odpowiedzi na leczenie co najmniej jednym klasycznym LMPCh i kiedy stosowanie leków biologicznych nie jest właściwe. Tak to sformułowano, gdyż brano pod uwagę względnie umiarkowaną skuteczność, dość duże koszty i brak danych dotyczących wpływu leku na zmiany strukturalne w porównaniu do metotreksatu” — tłumaczy prof. Wiland. 

Z drugiej strony eksperci uważają, że lek wykazuje dobry profil bezpieczeństwa. Ponadto według EULAR, można podać ten lek u chorych ze współistniejącymi chorobami czy zakażeniami w wywiadzie, będącymi przeciwwskazaniami do podania leków biologicznych. 

W punkcie 8 rekomendacji EULAR znajduje się najwięcej informacji dotyczących zastosowania inhibitorów TNF-alfa w leczeniu enthesitis lub dactylitis. Co do apremilastu, to wykazano pewną jego skuteczność w enthesitis, ale potrzeba więcej danych, aby rekomendować jego podawanie w tym wskazaniu. 

Zalecenia ekspertów GRAPPA

Prawie w tym samym czasie kiedy opublikowano rekomendacje EULAR, ukazały się zalecenia międzynarodowej grupy GRAPPA, dające większą dowolność w leczeniu ŁZS. „Podsumowując praktyczne wskazania co do miejsca apremilastu w terapii obwodowego zapalenia stawów, eksperci dają szansę temu lekowi w pierwszej kolejności wraz z klasycznymi LMPCh. U chorych ze współistnieniem enthesitis można podawać apremilast zarówno w drugiej, jak i trzeciej linii, przy współistnieniu dactylitis — można rozważać użycie leku w drugiej i czwartej linii, a w przypadku zajęcia paznokci — zarówno w pierwszej, jak i drugiej linii” — wymienia reumatolog. 

Działania niepożądane i środki ostrożności

Przy stosowaniu apremilastu należy się liczyć z możliwością pojawienia się biegunki i nudności na początku leczenia. Objawy te jednak zwykle nie powodują zaprzestania stosowania leku. „Może wystąpić też depresja, z powodu której kilku pacjentów przerwało leczenie. Dlatego przed rozpoczęciem terapii apremilastem należy zapytać chorego o objawy depresji i ocenić indywidualne czynniki ryzyka” — zaznacza prof. Wiland. Lek przeciwwskazany jest w ciąży oraz przy nadwrażliwości na apremilast czy nietolerancji na jeden ze składników. Apremilast nie wykazuje interakcji z innymi lekami. 

Nie ma wyznaczonej pory przyjmowania leku. Nie trzeba zmniejszać jego dawek przy dysfunkcji wątroby. Nie stwierdzono związku z zakażeniami. Nie obserwowano żadnego przypadku reaktywacji gruźlicy, ale w badaniach klinicznych nie włączano chorych z ŁZS i aktywną gruźlicą. Zalecana jest pewna ostrożność w tym względzie. Nie ma jednak dużego zagrożenia jak w przypadku przyjmowania inhibitorów TNF-alfa. 

U 10 proc. chorych leczonych 30 mg apremilastu obserwowano spadek masy ciała o 5-10 proc. „Nie wykazano jednak związku pomiędzy zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi a zmniejszeniem masy ciała. Pomimo to zaleca się monitorować masę ciała i jeśli jej spadek jest klinicznie znaczący, należy to dokładnie zbadać i ocenić, a nawet zaprzestać stosowania leku” — mówi profesor.

Podsumowując: wybór leku w terapii ŁZS zależy od typu choroby, wspólnej decyzji lekarza i pacjenta, uwzględniającej istnienie chorób towarzyszących, które mogą być przeciwwskazaniem do podawania niektórych preparatów. Jedną z możliwości terapii jest apremilast, lek o dobrym profilu bezpieczeństwa, który może być podawany doustnie.