Immunosupresyjne leczenie dermatoz

Na początku choroby powstają pęcherze o wiotkiej pokrywie, które pękając tworzą rozległe, sączące nadżerki, a na obszarach skóry pozornie zdrowej dochodzi do oddzielania się naskórka od skóry właściwej. Do chwili wprowadzenia leków immunosupresyjnych chorzy na pęcherzycę umierali z powodu zaburzeń wodno-elektrolitowych i wtórnych infekcji, podobnie jak to ma miejsce w rozległych oparzeniach skóry II stopnia.

Stygmat pęcherzycy i jej współczesna terapia

Strach przed tą chorobą, mimo jej skutecznego od ponad pół wieku leczenia, jest nadal tak duży, że pojęcie pęcherzycy do chwili obecnej jest nadużywane nie tylko przez pacjentów i ich rodziny, ale nawet przez samych lekarzy. Mianem pęcherzycy określa się nieprawidłowo np. grupę wad genetycznych pęcherzowych — epidermolysis bullosa, a inną genetycznie uwarunkowaną pęcherzową chorobę Haileya nazywa pęcherzycą rodzinną. Pediatrzy do tej pory używają pojęcia pęcherzycy noworodków dla choroby związanej z powstawaniem pęcherzy na skórze w wyniku działania toksyny gronkowcowej.

Nazwa „pęcherzyca” jest zarezerwowana dla choroby autoimmunizacyjnej, w której ustrój immunologiczny produkuje przeciwciała skierowane przeciwko cząsteczkom adhezyjnym odpowiedzialnym za połączenia pomiędzy sąsiadującymi komórkami naskórka.

Pęcherzycę leczy się prednizonem w początkowej dawce 1-1,5 mg/kg masy ciała w połączeniu z lekiem immunosupresyjnym, którego podawanie pozwala ograniczyć dawkę zastosowanego kortykosteroidu w celu zminimalizowania jego działań niepożądanych. Lista leków immunosupresyjnych wykorzystywanych w leczeniu pęcherzycy jest długa, ale najczęściej stosuje się azatioprynę i cyklofosfamid.

Azatiopryna jest antagonistą zasad purynowych i wpływa na zahamowanie syntezy DNA, RNA i białek, a także oddziałuje na system immunologiczny, prowadząc do odwracalnego obniżenia liczby monocytów, komórek Langerhansa, produkcji gamma-globulin oraz odpowiedzi limfocytów B i T. Stosowana w leczeniu pęcherzycy w dawce 1,5-2,5 mg/kg masy ciała jest dość bezpiecznym preparatem, ponieważ większość groźnych powikłań, do których należy supresja szpiku, jest związana z genetycznie uwarunkowaną obniżoną aktywnością enzymu metabolizującego ten lek — metylotransferazy tiopuryny lub jej brakiem i dotyczy odpowiednio ok. 5-0,3 proc. populacji polskiej. Stężenie enzymu należy oznaczać na początku terapii.

Zalecenia europejskiego konsensusu specjalistów

Wieloośrodkowe, prospektywne, randomizowane badania w Niemczech wykazały podobną skuteczność mykofenolanu mofetilu w dawce 2 g/dzień co azatiopryny w leczeniu pęcherzycy oraz innych autoimmunizacyjnych chorób pęcherzowych skóry. Jednocześnie obserwowano mniej powikłań niż przy leczeniu azatiopryną, ponieważ mykofenolan mofetilu wybiórczo hamuje syntezę zasad purynowych na poziomie limfocytów T i B, nie wpływając istotnie na inne typy komórek. Dlatego dzisiaj mykofenolan mofetilu uważany jest za najlepszy lek immunosupresyjny w leczeniu pęcherzycy. Niestety, w Polsce i niektórych krajach europejskich leczenie mykofenolanem mofetilu chorób pęcherzowych skóry nie jest refundowane.

Grupa ekspertów powołana przez Europejską Akademię Dermatologii i Wenerologii (EADV), tworząc europejski konsensus diagnostyki i leczenia pęcherzycy, starała się uwzględnić różnice w regulacjach prawnych różnych krajów i zaproponowała leczenie pęcherzycy azatiopryną, a w razie wystąpienia powikłań, jej zamianę na mykofenolan mofetilu. Dlatego ważne jest, aby Ministerstwo Zdrowia wyszło naprzeciw naszym staraniom, dotyczącym refundacji leczenia mykofenolanem mofetilu pęcherzycy u chorych z nietolerancją azatiopryny, zwłaszcza że problem w skali naszego kraju może dotyczyć najwyżej 20 przypadków rocznie.

Obecnie lekiem najczęściej stosowanym w Polsce do leczenia pęcherzycy jest cyklofosfamid. Zdaniem eksperckiej grupy EADV, to postępowanie nie jest uzasadnione, ponieważ wieloośrodkowe badania wskazują, że w przypadkach pierwszorazowej terapii pęcherzycy skuteczność cyklofosfamidu jest zbliżona do azatiopryny, natomiast ten pierwszy lek generuje więcej powikłań.

Cyklofosfamid jest syntetycznym lekiem alkilującym o działaniu immunosupresyjnym i antynowotworowym. Lek jest metabolizowany w wątrobie, a jego aktywne metabolity hamują replikacje DNA prowadząc do śmierci komórek. W pęcherzycy powinien być stosowany jako lek drugiego rzutu, w przypadkach niepowodzenia leczenia azatiopryną lub/i mykofenolanem mofetilu. Stosowany jest w dawce 1-3 mg/kg masy ciała. Biorąc pod uwagę konieczność wielomiesięcznego leczenia pęcherzycy, pacjenci otrzymują na kurację ogólną dawkę kilkunastu gramów cyklofosfamidu, podczas gdy nieodwracalnie toksyczne działanie na komórki płciowe może wystąpić już przy dawce ok. 6 gramów.

Cyklofosfamid, mimo iż sam jest lekiem przeciwnowotworowym, w dawkach stosowanych w leczeniu pęcherzycy może stymulować powstawanie nowotworów układu moczowego nawet po upływie kilkunastu lat od momentu zakończenia terapii. Oczywiście azatiopryna i mykofenolan mofetilu, jako leki immunosupresyjne, mogą przyczyniać się do powstawania nowotworów i działać toksycznie na komórki rozrodcze, jednak nie w takim stopniu jak cyklofosfamid.

Aby unikać podawania cyklofosfamidu, wzorem krajów zachodniej Europy i zgodnie ze wspomnianym konsensusem EADV leczenia pęcherzycy, wystąpiliśmy do ministra zdrowia o zakwalifikowanie leczenia rituksymabem ciężkiej pęcherzycy opornej na terapię systemową azatiopryną i mykofenolanem mofetilu jako świadczenia gwarantowanego — zdrowotnego programu terapeutycznego. Objęcie finansowaniem tego świadczenia wydaje się uzasadnione, szczególnie że ta grupa chorych nie przekroczy 50 osób w ciągu 4 lat trwania programu, a dla niektórych pacjentów leczenie rituksymabem jest jedyną opcją terapeutyczną.

Rituksymab jest lekiem biologicznym, którego immunosupresyjne działanie polega na usuwaniu komórek CD20 odpowiedzialnych za produkcję autoprzeciwciał.

Rezultaty farmakoterapii w pemfigoidzie

W leczeniu pęcherzycy próbowano stosować cyklosporynę i metotreksat, nie uzyskując jednak tak korzystnych wyników jak w przypadku azatiopryny. Natomiast cyklosporynę z powodzeniem można podawać w ocznym pemfigoidzie, opornym na terapię skojarzoną prednizonem i dapsonem.

Z kolei metotreksat przeżywa renesans w leczeniu klasycznej postaci pemfigoidu. Jest to autoimmunizacyjna choroba pęcherzowa rozwijająca się po 65. roku życia, przy czym zapadalność na nią dramatycznie wzrasta z wiekiem i w grupie powyżej 80. r.ż. jest 40 razy częstsza niż w grupie 65-80 lat. W ostatnich 10 latach zapadalność na pemfigoid w Europie wzrosła 6-krotnie, co ma związek ze starzeniem się społeczeństw i przyjmowaniem licznych leków internistycznych. Do niedawna rzadka, a dziś częsta choroba autoimmunizacyjna może stać się za kilkanaście lat problemem społecznym.

Jeszcze niedawno pemfigoid leczono prednizonem w początkowej dawce 1 mg/kg masy ciała. Mimo udokumentowanej licznymi badaniami skuteczności tego leku, obecnie poszukuje się innych metod terapii. Okazało się bowiem, że śmiertelność w skali roku w tej grupie chorych sięga aż 40 proc. i zwiększa się po 80. r.ż., a zgony związane są ze wzrostem zapadalności na incydenty sercowo-naczyniowe, udary, zapalenia płuc, rzadziej posocznicę. Natomiast metotreksat podawany w niewielkiej dawce 7,5 mg/kg masy ciała na tydzień okazał się lekiem skutecznym i dobrze tolerowanym przez osoby starsze.

Metotreksat jest antagonistą kwasu foliowego, który hamuje syntezę nukleotydów purynowych oraz tymidyn niezbędnych do syntezy i naprawy DNA w proliferujących komórkach będących w fazie S cyklu komórkowego. Działa głównie przez zahamowanie syntezy DNA, pośrednio hamuje również syntezę RNA i białek. Powikłania po leku mogą polegać na powstawaniu nadżerek w jamie ustnej, co w przypadku leczenia chorób pęcherzowych skóry i błon śluzowych bywa mylnie interpretowane jako zaostrzenie procesu chorobowego.

Poważne powikłanie, jakim jest stłuszczenie wątroby, występuje zwykle u chorych leczonych przewlekle wysokimi dawkami leku i nie dotyczy to chorych na pemfigoid. Może natomiast takie powikłanie wystąpić u chorych na łuszczycę, ponieważ metotreksat jest podawany w różnych klinicznych jej postaciach w dawce do 25 mg/kg masy ciała na tydzień.

Leki stosowane w łuszczycy i AZS

W ciężkich postaciach łuszczycy, oprócz metotreksatu, należy również rozważać podawanie cyklosporyny A, a w przypadkach łuszczycy opornej na oba leki — ester kwasu fumarowego. Ten ostatni lek jest jednak dostępny w Polsce tylko w trybie importu docelowego, chociaż w Niemczech od 20 lat jest lekiem pierwszego rzutu w terapii ciężkich odmian łuszczycy. Estry kwasu fumarowego obniżają liczbę limfocytów CD4 i CD8 nie tylko we krwi, ale także w zapalnie zmienionej skórze, przywracając w ten sposób kontrolę procesu proliferacji keratynocytów. Lek ma duży profil bezpieczeństwa, a działania niepożądane, oprócz obniżenia limfocytów T, to głównie zaburzenia żoładkowo-jelitowe.

Atopowe zapalenie skóry to druga obok łuszczycy zapalna choroba skóry, która okresowo wymaga leczenia immunosupresyjnego. Postępowanie takie zarezerwowane jest wyłącznie do zaawansowanej, IV fazy procesu chorobowego. Cyklosporyna A do niedawna była uznana za lek pierwszego rzutu, jednak coraz częściej rozważa się stosowanie metotreksatu lub imuranu. Wybór leku immunosupresyjnego zależy nie tylko od zaawansowania choroby, ale również od wieku pacjenta.

Przy skórnych objawach chorób ogólnoustrojowych

Systemowego leczenia immunosupresyjnego wymagają choroby ogólnoustrojowe z grupy tzw. chorób tkanki łącznej czy chorób naczyniowych, gdzie zajęcie skóry jest jednym z objawów procesu ogólnoustrojowego. W takich przypadkach wybór leku immunosupresyjnego często podyktowany jest charakterem zaburzeń narządowych towarzyszących zmianom skórnym. W chorobach naczyniowych tym lekiem najczęściej jest cyklofosfamid. Jego wprowadzenie do leczenia ziarniniaka Wegenera miało przełomowe znacznie w terapii tej bardzo ciężkiej, niegdyś śmiertelnej choroby.

Mimo ogromnych postępów medycyny w leczeniu toksycznej nekrolizy Lyella i kilku innych ciężkich i rzadko występujących dermatoz, wciąż brakuje dowodów naukowych na skuteczność terapii immunosupresyjnej, ale takie leczenie jest często pacjentom ordynowane jako postępowanie ratujące życie.

Efekty światłolecznictwa

Podstawowym sposobem systemowej i miejscowej dermatologicznej terapii immunosupresyjnej jest światłolecznictwo. Naświetlanie skóry za pomocą sztucznych źródeł światła emitujących promieniowanie UVB stanowi najczęstszą metodę światłolecznictwa, ale przełomowym wydarzeniem w leczeniu rozmaitych dermatoz było wprowadzenie na początku lat 70. ubiegłego stulecia fotochemoterapii PUVA. Metoda ta polega na podawaniu systemowym w postaci tabletek lub miejscowym w postaci kremów bądź kąpieli — psolarenów — leków o działaniu fototoksycznym, a następnie naświetlaniem skóry promieniowaniem UVA.

Promieniowanie UVB oraz PUVA działa immunosupresyjnie poprzez zmniejszenie liczby komórek Langerhansa w naskórku oraz aktywację cytokin. Psolareny pod wpływem naświetlania UVA tworzą połączenia z DNA, wywołując efekt antyproliferacyjny. W zmianach zapalnych oba typy promieniowania prowadzą do apoptozy komórek nacieku zapalnego.

Lista chorób skóry leczonych PUVA jest długa — od wczesnych stadiów chłoniaków skóry i stanów przednowotworowych, przez fotodermatozy (próba zwiększenia tolerancji światła), choroby o podłożu autoimmunizacyjnym jak bielactwo, łysienie plackowate, atopowe zapalenie skóry, twardzina i zespoły rzekomotwardzinowe. Kluczowe wskazanie to oczywiście różne odmiany kliniczne łuszczycy, z odmianą łuszczycy stawowej włącznie, gdzie leczenie PUVA powoduje zmniejszenie stanu zapalnego stawów i złagodzenie bólów stawowych, zwłaszcza w skojarzonej terapii z retinoidami, tzw. re-PUVA.

Poznanie możliwych działań ubocznych promieniowania ultrafioletowego przyczyniło się do odpowiedniej kwalifikacji chorych do leczenia światłem, dokładnej rejestracji dawek promieniowania przyjmowanego przez chorych, a także do rozwoju nowych, bezpieczniejszych terapii.

Wprowadzono leczenie wąskim spektrum UVB 311 nm i UVA-1 do terapii łuszczycy, potem innych dermatoz. W celu wywołania silnego działania systemowego immunosupresyjnego zastosowano metodę fotoforezy, zwanej PUVA zewnątrzustrojową. Metoda polega na pozaustrojowym naświetlaniu leukocytów chorego obarczonych psolarenem. Historycznie, metodę tę wprowadzono do leczenia zaawansowanych chłoniaków skóry, a dzisiaj oprócz zastosowania w autoimmunizacyjnych chorobach skóry wykorzystywana jest przy leczeniu odrzucania przeszczepów narządowych. Mechanizm immunosupresyjny zewnątrzustrojowej PUVA nie jest do końca poznany, ale w znacznym stopniu polega na apoptozie komórek, zwłaszcza limfocytów.

Preparaty miejscowe o przełomowym znaczeniu

Wprowadzenie do leczenia chorób skóry miejscowych kortykosteroidów w latach 50. i retinoidów w latach 70. XX wieku było wydarzeniem przełomowym. Kolejnym bardzo ważnym, choć nadal nie w pełni docenianym etapem postępów dermatologii było zastosowanie pod koniec XX wieku leków immunomodulujących z grupy inhibitorów kalcyneuryny o zbliżonym do cyklosporyny A mechanizmie działania immunosupresyjnego. Obecnie w wielu krajach miejscowo stosowane inhibitory kalcyneuryny są na równi z kortykosteroidami wykorzystywane w leczeniu atopowego zapalenia skóry. Jednak próby wprowadzenia tych leków na listy refundacyjne w Polsce do tej pory nie przyniosły sukcesu.

Inhibitory kalcyneuryny, wywołując efekt przeciwzapalny o sile podobnej do kortykosteroidów, nie generują miejscowych działań ubocznych, takich jak uszkodzenie włókien sprężystych i kolagenowych skóry właściwej oraz zmian naczyniowych. W miejscowym leczeniu atopowego zapalenia skóry preparaty te są szczególnie cenne, w przeciwieństwie bowiem do miejscowo stosowanych kortykosteroidów przywracają prawidłową czynność bariery naskórkowej, a to jej uszkodzenie w świetle współczesnej wiedzy jest kluczowym elementem patogenezy AZS. Brak istotnych miejscowych działań niepożądanych leczenia inhibitorami kalcyneuryny powoduje, że w porównaniu do kortykosteroidów są one bezpiecznymi lekami w terapii stanów zapalnych dotyczących skóry twarzy.

Przewlekłe stosowanie kortykosteroidów na twarz prowadzi do rozwoju dermatitis perioralis — powikłania, które jest interpretowane jako wywołany kortykosteroidami trądzik różowaty. Zastosowanie metod molekularnej analizy do badań nad patogenezą trądziku różowatego w ostatnich latach doprowadziło do jej poznania oraz istotnych zmian w sposobie leczenia chorych.

Okazało się, że trądzik różowaty idiopatyczny, podobnie jak jego odmiana wywołana miejscowym leczeniem kortykosteroidami, związane są z zaburzeniem w naskórku funkcji receptorów toll-podobnych 2, związanych z nieswoistą odpowiedzią immunologiczną. W warunkach fizjologicznych receptory te w odpowiedzi na pobudzenie lipoproteinami ścian bakteryjnych wywołują syntezę białek z grupy defensyn. U chorych na trądzik różowaty uszkodzone receptory toll-podobne 2 odpowiadają na nieswoiste bodźce mechaniczne (wysoka i niska temperatura) i chemiczne (detergenty i kosmetyki), a ich aktywacja prowadzi do syntezy nieprawidłowo działającej defensyny (IL-37), która zamiast aktywności przeciwbakteryjnej powoduje rozszerzenie naczyń i chemotaksję komórek zapalnych. Inhibitory kalcyneuryny przywracają prawidłowe działanie receptorów toll-podobnych 2, dlatego znalazły zastosowanie w trądziku różowatym, zwłaszcza w odmianie wywołanej kortykosteroidami.

Mimo iż podstawowym wskazaniem dla inhibitorów kalcyneuryny jest atopowe zapalenie skóry, to lista chorób, w których wykazano ich skuteczność w podawaniu poza wskazaniami jest długa. Oprócz chorób zapalnych twarzy, jak łojotokowe zapalenie skóry czy wspomniany trądzik różowaty, preparaty te znalazły zastosowanie w leczeniu autoimmunizacyjnych chorób skóry, pęcherzowych, takich jak pęcherzyca i pemfigoid oraz niepęcherzowych, np. bielactwo, łysienie plackowate czy liszaj twardzinowy.

Spektakularne wyniki można uzyskać w miejscowym leczeniu inhibitorami kalcyneuryny ocznego pemfigoidu, który prowadzi do ciężkiego upośledzenia wzroku z jego utratą włącznie w wyniku tworzenia się pęcherzyków i nadżerek na spojówkach, co powoduje zarastanie worka spojówkowego i kanałów łzowych, mętnienie oraz perforację rogówki. Leczenie farmakologiczne pemfigoidu ocznego prowadzone jest przez całe życie pacjenta i polega na ogólnym stosowaniu leków immunosupresyjnych, przy czym dawki leków modyfikowane są w zależności od aktywności procesu chorobowego. Miejscowo stosowane inhibitory kalcyneuryny w pemfigoidzie ocznym pozwalają u części chorych na znaczne obniżenie dawek leków immunosupresyjnych stosowanych ogólnie.

Możliwe działania niepożądane

Leczenie miejscowe inhibitorami kalcyneuryny jest dość bezpieczne, chociaż lista i charakter możliwych działań ubocznych umieszczonych na ulotce leku wcale na to nie wskazuje.

Podkreśla się, że podczas leczenia atopowego zapalenia skóry nie należy stosować preparatów w przypadkach czynnej infekcji wirusowej, ponieważ może wystąpić eczema herpeticum. To prawda, że należy unikać podawania leków immunosupresyjnych w czynnych infekcjach, ale eczema herpeticum może wystąpić w przebiegu atopowego zapalenia skóry nawet u chorych nieleczonych miejscowymi inhibitorami kalcyneuryny ze względu na istniejący defekt bariery naskórkowej. W Japonii zbadano pacjentów z eczema herpeticum wywołanym leczeniem miejscowym inhibitorami kalcyneuryny i okazało się, że wszyscy ci chorzy mają predysponujący do takiej reakcji polimorfizm genu kodującego interleukinę 17 prowadzący do zaburzeń odpowiedzi immunologicznej.

Zwraca się uwagę, że miejscowo stosowane inhibitory kalcyneuryny jako leki immunosupresyjne mogą prowadzić do rozwoju nowotworów. Opisywano raki płaskonabłonkowe rozwijające się na błonach śluzowych narządów płciowych w trakcie leczenia liszaja twardzinowego inhibitorami kalcyneuryny. Warto podkreślić, że sam liszaj twardzinowy błon śluzowych jest stanem przedrakowym, dlatego stosowanie miejscowe inhibitorów kalcyneuryny powinno być poprzedzone oceną histologiczną zmian.

Przestrzega się przed możliwością ogólnego działania immunosupresyjnego przy długotrwałym stosowaniu miejscowym preparatów, z możliwością wywołania chłoniaków u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry. Wydaje się, że ciężkie atopowe zapalenie skóry może predysponować do rozwoju chłoniaków. Chorzy na AZS, u których rozpoznano chłoniaki, nie byli leczeni inhibitorami kalcyneuryny i nie ma danych klinicznych i epidemiologicznych wskazujących na ten związek. Ponadto warto podkreślić, że miejscowo stosowane inhibitory kalcyneuryny nie penetrują zdrowej bariery naskórkowej, dlatego systemowy efekt ich działania po miejscowym podaniu może być rozważany tylko przy długotrwałym leczeniu zmienionej zapalnie skóry, jeśli lek jest podawany na rozległą jej powierzchnię.

prof. dr hab. n. med. Cezary Kowalewski, Klinika Dermatologii i Immunodermatologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny