Terapie celowane w onkologii: za czy przeciw?

Sukcesy i rozczarowania
Prof. Jacek Jassem, kierownik Kliniki Onkologii i Radioterapii Akademii Medycznej w Gdańsku:

Założenie terapii celowanych jest bardzo atrakcyjne: wydawało się, że jesteśmy blisko znalezienia "złotego pocisku", który niszczy komórki nowotworowe, nie uszkadzając zdrowych. Rozwój onkologii molekularnej doprowadził do powstania całej gamy leków, z których kilka znacząco zwiększyło możliwości leczenia onkologicznego. Przykładem jest jeden z pierwszych leków tej grupy - imatinib (Glivec), który okazał się przełomem w leczeniu rzadkiego mięsaka przewodu pokarmowego (GIST), opornego na tradycyjne leki cytotoksyczne. Jednak nie wszystkie poszukiwania zakończyły się pełnym sukcesem.
Rozwój terapii celowanych poszedł dwiema drogami. Jedna, zgodna z ideą "leczenia celowanego", to poszukiwanie molekularnego defektu w komórce nowotworowej i adresowanie leczenia dla dobranych pod tym kątem chorych. Przykładem tej drogi jest, oprócz imatinibu, monoklonalne przeciwciało trastuzumab (herceptyna), które stosowane jest w raku piersi, ale wyłącznie w guzach z zaburzeniami genu HER2.
Druga strategia to próby podawania leku niewyselekcjonowanej populacji chorych, z nadzieją, że znajdą się wśród nich tacy, którzy odniosą z tego korzyść. Koncepcja ta przyniosła więcej rozczarowań niż sukcesów, ponieważ efekt terapii "rozmywa się" - korzysta z niej tylko część populacji. Rozumiem politykę firm farmaceutycznych, którym zależy, by ich produkty znalazły zastosowanie w jak najszerszej grupie chorych. Takie zastosowanie leków celowanych zaprzecza idei, która przyświecała ich rozwojowi. Przykładem takiej porażki jest lek gefitinib (Iressa), z którym wiązano wiele nadziei w leczeniu raka płuca - najczęstszego nowotworu na świecie. Zastosowany w niewyselekcjonowanej grupie chorych nie przynosi znaczącej poprawy i w większości krajów zrezygnowano z jego rejestracji lub wycofano wcześniej dokonaną. Nie znaczy to, że lek jest nieskuteczny. Dziś wiemy już, że gdyby stosować go w odpowiednio dobranych grupach chorych, korzyści byłyby dużo większe niż przy użyciu tradycyjnych leków cytotoksycznych.
Podobnie było w przypadku erlotinibu (Tarceva), stosowanego w raku płuca i trzustki - lek został co prawda zarejestrowany w obu tych wskazaniach, ale korzyść z jego podawania w niewyselekcjonowanych populacjach chorych jest niewielka.
Obecnie większość leków celowanych stosowanych jest w leczeniu paliatywnym, co nie umniejsza ich wartości. Ponadto niektóre z nich zaczynają być stosowane także we wcześniejszych stadiach choroby. Przykładem jest trastuzumab, który istotnie zwiększa skuteczność pooperacyjnej chemioterapii chorych na raka piersi. Najpewniej takiego rozwoju można się spodziewać także w odniesieniu do innych leków celowanych, trzeba się jednak uzbroić w cierpliwość.
Nadzieją związaną z lekami celowanych, oprócz nowych mechanizmów działania, była także ich mniejsza toksyczność, miały one bowiem uderzać w słabe punkty w komórce nowotworowej, nieobecne w zdrowych komórkach. Dziś wiemy, że oczekiwanie to nie w pełni się sprawdziło - leki te wykazują pewne działania toksyczne, choć są one odmienne od związanych z tradycyjną chemioterapią.
Mówiąc o lekach celowanych, nie sposób pominąć problemu ich ceny. Niektóre z nich są horrendalnie drogie, ale też wśród nich znajdują się leki, które są tego warte, bo przynoszą ewidentną korzyść i nie można ich zastąpić. Jestem zwolennikiem racjonalnego wydawania pieniędzy w onkologii. Wydając je chaotycznie, pozbawiamy wielu chorych szansy na zastosowanie innych, może bardziej wartościowych terapii. Problem polega na tym, że te decyzje muszą opierać się na odpowiedzialności i mądrości lekarza i nie załatwi tego za nas żaden urzędnik. Chorzy powinni mieć dostęp do leczenia, które poprawia ich stan zdrowia, ale jednocześnie trzeba zachować pewien umiar i rozsądek, bo - niestety - nie na wszystko nas jeszcze stać. Musimy być cierpliwi, nie ma wątpliwości, że leki te będą taniały. Wkrótce będą się pojawiać ich odpowiedniki, a gdy zaczną wygasać kilkuletnie patenty, pojawią się postacie generyczne. Trzeba tu wspomnieć, że dostępność do nowoczesnego leczenia jest w Polsce bardzo nierównomierna. Dysproporcje są wręcz rażące.
Szybki rozwój nowych metod diagnostyki i leczenia nowotworów sprawił, że istnieje konieczność stałego uaktualniania zaleceń w tej dziedzinie. Zadania tego podjęła się Polska Unii Onkologii, która co kilka lat wydaje obszerne zalecenia diagnostyczno-lecznicze w najczęstszych nowotworach. Niezależnie od tego, w grupie kilkunastu ekspertów organizujemy regularnie tzw. konferencje okrągłego stołu, podczas których dyskutujemy, a następnie publikujemy w formie wspólnego opracowania nasze stanowisko dotyczące najważniejszych problemów leczenia poszczególnych nowotworów. W ten sposób uściślamy i aktualizujemy wiedzę na temat sposobów leczenia, zwłaszcza nowymi lekami, a także przedstawiamy konkretne zalecenia. Jeszcze w tym roku ukaże się nasza uaktualniona opinia na temat leczenia farmakologicznego raka płuca. Jedną z naszych intencji jest racjonalizacja stosowania toksycznych i kosztownych leków onkologicznych, tak aby przyniosły one największą korzyść chorym, nie uszczuplając niepotrzebnie skromnych środków budżetowych.

Skandal w leczeniu raka nerki
Prof. Cezary Szczylik, kierownik Kliniki Onkologii Wojskowego Instytutu Medycznego w Warszawie:

Zastosowanie tych leków jest poza dyskusją. Wszystkim, którzy próbują nieudolnie krytykować tę formę leczenia, chcę zwrócić uwagę, że pierwsze momenty wprowadzania leków onkologicznych zawsze są niezwykle kosztowne. W niezależnych ocenach te szacunki wynoszą ok. 1 mld dolarów. Ale musimy się z tym pogodzić - ekonomia ma swoje prawa i nie możemy oczekiwać, że nowe leki będą wprowadzane za darmo. Dyskusja jest więc przedziwna, a hałas z nią związany jest, moim zdaniem, nie na miejscu. W Polsce sytuacja jest tym bardziej trudna, bo tak naprawdę nikt nie chce na ten temat rozmawiać. W raku nerki zarejestrowane są obecnie trzy leki, ale żaden z nich nie jest refundowany. Nie muszę tłumaczyć, co to oznacza dla pacjentów. Tymczasem np. w reumatoidalnym zapaleniu stawów (RZS) panel leków dostępnych do efektywnego leczenia jest długi, a mimo to właśnie podjęto decyzję o refundacji kolejnego przeciwciała. Jaki jest sens takiej polityki i jaka jest równość pacjentów w tym samym urzędzie? Nikt nawet nie chce wytłumaczyć nam tej decyzji. A przecież ceny leków stosowanych w RZS są tak samo wysokie jak leków onkologicznych. W 2007 roku na listę refundacyjną trafiły też leki biologiczne stosowane w chorobie Leśniowskiego-Crohna. Nie mam nic przeciwko tym chorym, ale czym oni różnią się od chorych na raka nerki?
Nie można tak postępować, szczególnie że do leczenia raka nerki nie ma innych leków do dyspozycji. Dramat tych chorych jest niewiarygodny - ci chorzy umierają, wiedząc, że są zarejestrowane leki, których zastosowanie podwaja czas przeżycia, ale że są one dla nich niedostępne.
To smutne, że zdania samych onkologów na ten temat są podzielone. To prawdopodobnie efekt braku doświadczenia - tych chorych się nie widuje, bo są odsyłani do specjalistycznych ośrodków. Ja spotykam ich tysiące od lat, oglądam efekty postępowania, efekty leczenia. Widziałem, jak pięknie odpowiadali na leczenie eksperymentalne lekami molekularnymi i widziałem, jak wstrzymanie decyzji o leczeniu skutkuje u nich progresjami. Patrzę, jak się załamują.
Co roku odnotowuje się 3800 nowych zachorowań na raka nerki. W większości są to zmiany zaawansowane. Poza interferonem, który jest mniej skuteczny i ma więcej działań ubocznych, nie mam im nic do zaproponowania. Mówienie im, że trzeba zaczekać, aż leki bardziej skuteczne będą tańsze, jest skazywaniem ich na śmierć. To skandal.

Ogromna presja pacjentów
Dr Piotr Rutkowski, Klinika Nowotworów Tkanek Miękkich, Kości i Czerniaka Skóry, Centrum Onkologii w Warszawie:

My należymy do entuzjastów terapii celowanej. W naszej dziedzinie onkologii pozwoliła ona bowiem na wyodrębnienie kilku podtypów nowotworów, które dotąd były traktowane jako jedność. Poza tym mamy dość spektakularne przykłady sukcesu, ponieważ dwa nowotwory lite: dermatofibrosarcoma protuberans i nowotwór podścieliskowy przewodu pokarmowego (GIST) przeszły w fazę przewlekłą i być może z czasem będzie je nawet można uznać za choroby uleczalne. Pierwszym przykładem na to, że postęp w leczeniu celowanym istnieje, było zastosowanie tamoksyfenu w raku piersi. To pierwszy lek skierowany na jedną z przyczyn progresji tego nowotworu - obecność receptora estrogenowego i progesteronowego w komórkach guza. Potem długo nic się nie działo i niektóre z pomysłów lekowych, mimo świetnych przesłanek, okazywały się fiaskiem albo były mało skuteczne. Tak jest np. z inhibitorami kinazy tyrozynowej EGFR w raku płuca. Ale już np. herceptyna, która jest lekiem celowanym w raku piersi, stanowi przełom w leczeniu tego nowotworu.
W "naszych" nowotworach przeżywalność po zastosowaniu terapii celowanej zwiększyła się pięciokrotnie - z 12 miesięcy do ok. 60 miesięcy. Poza tym imatinib (Glivec) charakteryzuje się bardzo małymi działaniami niepożądanymi, lek jest dobrze tolerowany przez pacjentów. Chory może normalnie funkcjonować, a nawet pracować. Pewna groźba kryje się tylko w niewiedzy na temat odległej toksyczności tych leków, jednak przeciwstawiając jej dotychczasową nieuleczalność tego typu nowotworu, nie ma się nad czym zastanawiać.
Biorąc pod uwagę niezwykle wysoką cenę leków stosowanych w terapii celowanej i fakt, że jest ich coraz więcej, niezbędna jest jawna ocena ich skuteczności w stosunku do ceny. Warto też pamiętać, że nigdzie na świecie nie jest tak, aby wszystkie te leki były refundowane, choć to oczywiście trudne decyzje, bo presja ze strony chorych jest ogromna (co zresztą jest zupełnie zrozumiałe).
W ostatnim czasie zaczyna się rozważać zastosowanie imatinibu uzupełniająco. Jak dotąd żadne z badań nie wykazało jednak wpływu na przeżycia całkowite, a "jedynie" na wolne od nawrotu choroby. Leczenie choroby zaawansowanej, nawet jeżeli osiągana jest spora skuteczność, obejmuje jednak dużo mniejszą grupę chorych niż leczenie chorych uzupełniająco. Tym samym koszty są dużo mniejsze. W przypadku nowotworów tkanek miękkich koszty leczenia imatinibem to 100-180 tys. zł rocznie. W Polsce w ramach programów onkologicznych tym lekiem leczonych jest ponad 200 chorych z GIST i ok. 800 chorych na przewlekłą białaczkę szpikową. Przy zmianie kryteriów te liczby zwielokrotniłyby się.
Sądzę, że terapie celowane to przyszłość, szczególnie w dziedzinach, gdzie udaje się znaleźć cel molekularny. Są nowotwory, w których to nie jest proste, bo gdy zmian molekularnych jest więcej, trzeba zastosować kombinację leków, a to grozi kumulowaniem się toksyczności. Było już kilka badań klinicznych, w których nie tylko spodziewane efekty były przez to zmniejszone, ale także pojawiły się nowe problemy.